Kiekvienoje kietoje kapsulėje yra 98,5 mg oseltamiviro fosfato; tai atitinka 75 mg oseltamiviro Pagalbinės medžiagos – žr. 6.1.
Kietos kapsulės Kietą kapsulę sudaro pilkas nepermatomas korpusas, kuriame įspausta „ROCHE”, ir gelsvas nepermatomas dangtelis, kuriame įspausta „75 mg”. Įspaudai yra mėlyni.
Gripui gydyti suaugusiems ir vienerių metų ar vyresniems vaikams, kuriems yra tipiškų gripo simptomų, kai gripo virusas plinta bendruomenėje. Įrodyta, kad vaistas veiksmingas, jei gydyti pradedama per dvi pirmąsias dienas nuo simptomų atsiradimo. Ši indikacija remiasi natūraliai pasitaikančio gripo klinikiniais tyrimais, kai vyravo A tipo gripo virusai (žr. 5.1 skyrių). Gripo profilaktikai – Po suaugusiųjų ir 13 metų ar vyresnių paauglių kontaktavimo su pacientu, kuriam kliniškai diagnozuotas gripas, kai gripo virusas plinta bendruomenėje. – Atitinkamas Tamiflu vartojimas gripui išvengti galimas kiekvienu atveju, atsižvelgiant į aplinkybes ir gyventojų poreikį apsisaugoti. Išskirtiniais atvejais (pvz., kai neatitinka plintančios ir vakcinos virusų padermės, taip pat pandemijos atveju) dera apsvarstyti, ar suaugusiesiems ir paaugliams (13 metų ar vyresniems) nereikėtų sezoninės gripo profilaktikos.
Tamiflu nepakeičia skiepijimo nuo gripo
Antivirusinių vaistų vartojimas gripui gydyti, taip pat jo profilaktikai turėtų būti nustatytas, remiantis oficialiomis rekomendacijomis, atsižvelgiant į epidemiologijos kintamumą, ligos poveikį skirtingose geografinėse zonose ir pacientų grupes.
Tamiflu kapsulės ir Tamiflu suspensija yra bioekvivalentiškos. 75 mg dozę galima išgerti geriant vieną 75 mg kapsulę arba geriant suspensiją (30 mg ir 45 mg dozes). Suaugusiems, paaugliams ar vaikams (>40 kg), kurie negali nuryti kapsulių, galima skirti atitinkamas Tamiflu suspensijos dozes.
Gripui gydyti Gydyti reikėtų pradėti kaip galima greičiau per pirmąsias dvi dienas nuo gripo simptomų atsiradimo. Suaugusiesiems ir paaugliams (13 metų ar vyresniems) rekomenduojama gerti dozė – po 75 mg oseltamiviro du kartus per parą 5 dienas. Vaikams – vienerių metų ar vyresniems – skiriama geriamoji Tamiflu suspensija. Vaikams, kurių svoris per 40 kg, galima skirti kapsules suaugusiųjų doze – po 75 mg du kartus per parą 5 dienas. Ar saugu ir veiksminga vartoti Tamiflu jaunesniems nei vienerių metų vaikams, nenustatyta.
Gripo profilaktikai Turėjusių sąlytį su infekcija suaugusiųjų ir 13 metų ar vyresnių paauglių gripo profilaktikai: rekomenduojama dozė po glaudaus kontakto su užsikrėtusiu individu – po 75 mg oseltamiviro kartą per parą mažiausiai 7 dienas. Gydyti reikėtų pradėti kaip galima greičiau per pirmąsias dvi po kontaktavimo su užsikrėtusiu individu dienas. Gripo profilaktikai jo epidemijos bendruomenėje laikotarpiu: rekomenduojama profilaktinė dozė gripo epidemijos laikotarpiu – po 75 mg oseltamiviro kartą per parą iki 6 savaičių. Ar saugu ir veiksminga vartoti Tamiflu gripo profilaktikai 12 metų ar jaunesniems vaikams, nenustatyta.
Specialios pacientų grupės Kepenų funkcijos nepakankamumas Kai sutrikusi kepenų funkcija nei gripui gydyti, nei jo profilaktikai dozės tikslinti nereikia. Inkstų funkcijos nepakankamumas Gripui gydyti: suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija ryškiai sutrikusi, patartina atitinkamai parinkti dozę. Rekomenduojamos dozės pateikiamos lentelėje žemiau.
Kreatinino klirensas Rekomenduojama gydomoji dozė > 30 (ml/min.) Po 75 mg du kartus per parą > 10 iki ( 30 (ml/min.) Po 75 mg kartą per parą arba po 30 mg suspensijos pavidalu du kartus per parą ( 10 (ml/min.) Vartoti nepatartina Dializuojami pacientai Vartoti nepatartina
Gripo profilaktikai: suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija ryškiai sutrikusi, dozę patartina parinkti taip, kaip nurodyta lentelėje žemiau.
Kreatinino klirensas Rekomenduojama profilaktinė dozė > 30 (ml/min.) Po 75 mg kartą per parą > 10 iki ( 30 (ml/min.) Po 75 mg kas antrą dieną arba po 30 mg suspensijos pavidalu kartą per parą ( 10 (ml/min.) Vartoti nepatartina Dializuojami pacientai Vartoti nepatartina
Pagyvenę pacientai Dozės tikslinti nereikia, nebent yra ryškaus inkstų funkcijos nepakankamumo požymių.
Padidėjęs jautrumas oseltamiviro fosfatui ar bet kuriai pagalbinei preparato medžiagai.
Oseltamiviras veiksmingas tik nuo tų ligų, kurias sukelia gripo virusai. Kai bet kokios ligos sukėlėjai yra ne gripo virusai, oseltamiviras visiškai nepaveikus. Ar saugu ir veiksminga juo gydyti jaunesnius nei vienerių metų vaikus, nenustatyta. Taip pat nenustatyta ar saugu ir efektyvu oseltamivirą skirti gripo profilaktikai 12 metų ir jaunesniems vaikams. Neturima jokios informacijos apie oseltamiviro saugumą ir efektyvumą tiems pacientams, kurių sveikatos būklė pakankamai sunki ar nestabili ir dėl to manoma, kad juos būtinai teks gydyti ligoninėje. Nenustatyta ar tiems pacientams, kurių susilpnėjusi imuninės sistemos funkcija saugu ir efektyvu skirti oseltamivirą tiek gripui gydyti, tiek jo profilaktikai. Nenustatyta ar gydymas oseltamiviru veiksmingas pacientams, sergantiems lėtine širdies liga ir/arba kvėpavimo sistemos liga. Tarp šiomis ligomis sergančių pacientų, gydytų vaistu, ir tų, kurie vartojo placebo, komplikacijų dažnio skirtumo nepastebėta (žr. 5.1. skyrių). Tamiflu nepakeičia skiepijimo nuo gripo. Todėl Tamiflu vartojimas neturėtų paveikti individų kasmetinio skiepijimosi nuo gripo vertinimo. Tamiflu apsaugo nuo gripo tik tol, kol jis vartojamas. Tamiflu gripui gydyti ir jo profilaktikai derėtų vartoti tik tuomet, kai patikimi epidemiologiniai duomenys rodo, kad gripo virusas plinta tarp bendruomenės narių. Ryškus inkstų funkcijos nepakankamumas Kai suaugusiųjų inkstų funkcija ryškiai sutrikusi, tiek gripui gydyti, tiek jo profilaktikai patartina vartoti patikslintas dozes. Ar oseltamiviras saugus ir veiksmingas vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, jokių duomenų nėra (žr. 4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas ir 5.2. Farmakokinetinės savybės).
Oseltamiviro farmakokinetinės savybės, pvz., menkas jungimasis su baltymais ir nepriklausomas nuo CYP450 bei glukuronidazės sistemų metabolizmas (žr.
Kai pacientų inkstų funkcija normali, vartojant vaistą kartu su probenecidu, dozės keisti nereikia. Kartu vartojamas probenecidas, kuris yra stiprus anijonų sekrecijos per inkstų kanalėlius procesų inhibitorius, maždaug 2 kartus padidina organizmo ekspoziciją aktyviam oseltamiviro metabolitui. Tarp oseltamiviro ir amoksicilino, kuris eliminuojamas tokiu pat būdu, jokios kinetinės sąveikos nėra; tai leidžia manyti, kad oseltamiviro sąveika per šį eliminacijos procesą menka. Dėl to, kad žinoma daugumos per inkstų kanalėlius sekretuojamų medžiagų saugumo ribos, aktyvaus metabolito eliminacijos būdai (filtracija kamuolėliuose ir anijoninė sekrecija per kanalėlius), ir šių šalinimo kelių pajėgumas, nepanašu, kad vaistų sąveika konkuruojant dėl sekrecijos per inkstų kanalėlius būtų kliniškai reikšminga. Tačiau reikėtų elgtis atsargiau, kai oseltamiviras skiriamas pacientams, vartojantiems tokiu pat būdu šalinamus siauros terapinės platumos vaistus (pvz., chlorpropamidą, metotreksatą, fenilbutazoną). Vartojant oseltamivirą kartu su paracetamoliu, acetilsalicilo rūgštimi, cimetidinu ar antacidiniais vaistais (magnio ir aliuminio hidroksidais ir kalcio karbonatais), jokios farmakokinetinės sąveikos tarp jų ir oseltamiviro ar pagrindinio jo metabolito nepastebėta.
Jokių adekvačių duomenų apie oseltamiviro vartojimą nėščioms moterims nėra. Tyrimai su gyvūnais nei tiesioginio, nei netiesioginio žalingo poveikio nėštumui, gemalui/vaisiui ar palikuonių postnatalinei raidai nerodo (žr. 5.3.). Oseltamiviro nereikėtų vartoti nėštumo laikotarpiu, nebent laukiama nauda motinai būtų didesnė už galimą pavojų vaisiui. Oseltamiviro ir jo aktyvaus metabolito išsiskiria į žindomų žiurkių pieną. Ar oseltamiviro ir jo aktyvaus metabolito patenka į moters pieną, nežinoma. Maitinančioms krūtimi moterims oseltamiviro reikėtų skirti tik tuomet, kai laukiama nauda motinai esti didesnė už galimą pavojų žindomam kūdikiui.
Tamiflu jokio žinomo poveikio gebai vairuoti transporto priemones ir valdyti veikiančius mechanizmus neturi.
Gydant suaugusiųjų ir paauglių gripą. III fazės gripo gydymo klinikiniuose tyrimuose iš viso dalyvavo 2107 pacientai. Dažniausiai aprašomi nepageidaujami reiškiniai buvo pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas. Kaip pranešama, dauguma šių reiškinių atsirado po vieną kartą pirmąją arba antrąją gydymo dieną ir per 1-2 dienas savaime išnyko. Visi dažniausi nepageidaujami reiškiniai (t.y. pasitaikę mažiausiai 1% gydytųjų, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį), kai pacientai gėrė po 75 mg vaisto du kartus per parą, įtraukti į žemiau pateikiamą lentelę. Gydant pagyvenusių pacientų gripą. Bendrais bruožais vaisto saugumas pagyvenusiems, taip pat suaugusiems iki 65 metų pacientams buvo panašus: oseltamiviru gydytus pagyvenusius pacientus pykino rečiau (6,7%) nei tuos, kurie vartojo placebo (7,8%). Tuo tarpu pacientai, kurie gėrė oseltamivirą, vėmė dažniau (4,7%) negu tie, kurie vartojo placebo (3,1%). Nepageidaujamo poveikio pobūdis paaugliams ir sergantiesiems lėtine širdies ir/arba kvėpavimo sistemos liga kokybiškai buvo panašus kaip sveikiems jauniems suaugusiems. Gripo profilaktikos metu. Gripo profilaktikos klinikiniuose tyrimuose, kai oseltamiviras buvo vartojamas po 75 mg kartą per parą iki 6 savaičių, dažniausiai aprašomi nepageidaujami reiškiniai (be tų reiškinių, kurie pateikti lentelėje žemiau) oseltamivirą vartojusiems žmonėms, palyginti su placebo grupe, buvo: įvairūs skausmai, rinorėja, dispepsija ir viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos. Nebuvo jokių kliniškai svarbių vaisto saugumo skirtumų tarp pagyvenusių pacientų, vartojusių oseltamivirą arba placebo, ir jaunesnių žmonių atitinkamų duomenų.
Dažniausi nepageidaujami reiškiniai natūraliai įgyto gripo klinikinių tyrimų metu.
Organų sistema Ligų klasė NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS Gydymas Profilaktika
Placebo (N=1050) Oseltami-viras po 75 mg du kartus per parą (N=1057) Placebo (N=1434) Oseltami-viras po 75 mg kartą per parą (N=1480) Virškinamojo trakto funkcijos sutrikimai Vėmimas2 Pykinimas1,2 Viduriavimas Pilvo skausmas 3,0 % 5,7 % 8,0 % 2,0 % 8,0 % 7,9 % 5,5 % 2,2 % 1,0 % 3,9 % 2,6 % 1,6 % 2,1 % 7,0 % 3,2 % 2,0 % Infekcinės ligos ir apsikrėtimas zooparazitais Bronchitas Ūminis bronchitas 5,0 % 1,0 % 3,7 % 1,0 % 1,2 % 0,7 % Bendrieji sutrikimai Svaigulys Nuovargis 3,0 % 0,7 % 1,9 % 0,8 % 1,5 % 7,5 % 1,6 % 7,9 % Nervų sistemos funkcijos sutrikimai Galvos skausmas Nemiga 1,5 % 1,0 % 1,6 % 1,0 % 17,5 % 1,0 % 20,1 % 1,2 %
1. Pacientai, kuriems atsirado tik pykinimas; neįskaityti pacientai, kuriems pykinimas buvo susijęs su vėmimu. 2. Skirtumas tarp placebo ir oseltamivirą vartojusių grupių buvo statistiškai patikimas.
Gydant vaikų gripą. III fazės gripo gydymo oseltamiviru klinikiniuose tyrimuose iš viso dalyvavo 1032 1-12 metų vaikai (tarp jų 695 kitais atžvilgiais sveiki 1-12 metų ir 334 astma sergantys 6-12 metų vaikai). Oseltamiviro suspensija iš viso gydyta 515 vaikų. Nepageidaujami poveikiai, pasitaikę daugiau nei 1% oseltamiviru gydytų vaikų, pateikiami lentelėje žemiau. Nepageidaujamas poveikis, apie kurį pranešama dažniausiai, buvo vėmimas. Kiti dažniau pasitaikę reiškiniai oseltamiviru gydytiems vaikams -tai pilvo skausmas, kraujavimas iš nosies, ausų liga ir konjuktyvitas. Didžioji dalis šių reiškinių paprastai pasitaikė vieną kartą, išnyko nežiūrint, ar toliau vaistas dar buvo vartotas ir dėl jų nereikėjo liautis gydyti.
Nepageidaujami poveikiai, pasitaikę daugiau nei 1% vaikų, dalyvavusių III fazės natūraliai įgyto gripo gydymo oseltamiviru klinikiniuose tyrimuose
Organų sistema Ligų klasė NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS Gydymas
Placebo (N=517) Oseltamiviras po 2 mg/kg (N=515) Virškinamojo trakto funkcijos sutrikimai Vėmimas Viduriavimas Pilvo skausmas Pykinimas 9,3 % 10,6 % 3,9 % 4,3 % 15,0 % 9,5 % 4,7 % 3,3 % Infekcinės ligos Užsikrėtimas zooparazitais Vidurinės ausies uždegimas Pneumonija Sinusitas Bronchitas 11,2 % 3,3 % 2,5 % 2,1 % 8,7 % 1,9 % 1,7 % 1,6 % Kvėpavimo sistemos funkcijos sutrikimai Bronchų astma (įskaitant ir jos pablogėjimą) Kraujavimas iš nosies 3,7 % 2,5 % 3,5 % 3,1 % Ausų ir labirinto funkcijos sutrikimai Sutrikusi ausų funkcija Sutrikusi ausų būgnelio funkcija 1,2 % 1,2 % 1,7 % 1,0 % Odos ir poodžio funkcijos sutrikimai Dermatitas 1,9 % 1,0 % Kraujo ir limfinės sistemos funkcijos sutrikimai Limfadenopatija 1,5 % 1,0 % Regos sutrikimai Konjunktyvitas 0,4 % 1,0 %
Bendrai, sergantiems bronchų astma vaikams nepageidaujamas poveikis buvo kokybiškai panašus į tą, kuris pasitaikė kitais atžvilgiais sveikiems vaikams.
Pastebėjimai įprastos klinikinės praktikos metu Pranešama, kad, pradėjus prekiauti oseltamiviru, sergantiems į gripą panašiomis ligomis pacientams pasitaikė šios nepageidaujamos reakcijos: bėrimas ir labai retai – hepatitas bei padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.
Jokios patirties apie perdozavimą nėra. Tačiau tikėtina, kad ūmaus perdozavimo atveju turėtų būti pykinimas, lydimas vėmimo ar be jo, ir svaigulys. Kai vaisto perdozuojama, juo gydyti reikia liautis. Joks specifinis priešnuodis nežinomas.
Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė: priešvirusiniai vaistai. ATC kodas J05AH02 Oseltamiviras yra pro-vaistas (vaisto pirmtakas), iš kurio susidaro aktyvus metabolitas (oseltamiviro karboksilatas). Aktyvusis metabolitas selektyviai inaktyvina gripo virusų fermentus neuraminidazes – glikoproteinus, randamus ant virusų paviršiaus. Aktyvus virusų fermentas neuraminidazė būtinas, kad tik ką susidariusios virusų dalelės išsilaisvintų iš infekuotų ląstelių, ir virusinė infekcija toliau plistų po organizmą. In vitro oseltamiviro karboksilatas inaktyvina gripo A ir B neuraminidazes. Naudojant gyvūnų gripo modelius in vivo, kai oseltamiviro sugirdoma tiek, kad sudaromos priešvirusinės ekspozicijos, panašios į tas, kurios esti skiriant vaisto žmogui po 75 mg du kartus per parą, jis sutrikdo A ir B virusų replikaciją ir slopina jų patogeniškumą. Oseltamiviro aktyvumą prieš A ir B gripo virusus patvirtina sveikų savanorių eksperimentinio klinikinio tyrimo duomenys. Kliniškai izoliuoto gripo A neuraminidazės IC50 reikšmės oseltamivirui buvo nuo 0,1 nM iki 1,3 nM, o gripo B – 2,6 nM. Didesnės IC50 reikšmės, esant gripui B – iki 8,5 nM vidurkio – buvo nustatytos aprašytuose bandymuose.
Sumažėjęs virusų neuraminidazės jautrumas Tyrinėjant klinikoje natūraliai įgytą infekciją aptikta, kad 0,34% (4 iš 1177) suaugusiųjų ir paauglių, taip pat 4,5% (17 iš 374) 1 – 12 metų vaikų laikinai nešiojo virusą A, kurio neuraminidazės jautrumas oseltamiviro karboksilatui buvo sumažėjęs. Gripo B neuraminidazės jautrumo sumažėjimo nenustatyta nei ląstelių kultūroje, nei atliekant klinikinius tyrimus. Pastebėta, kad in vitro tarp atsparių zanamivirui ir oseltamivirui gripo virusų mutantų yra kryžminis rezistentiškumas. Ligi galo apibūdinti klinikinėje praktikoje gresiantį atsparumo oseltamivirui ir kryžminio rezistentiškumo pavojų stokojama informacijos.
Gripo gydymas Oseltamiviras efektyvus tik gripo viruso sukeltoms ligoms gydyti. Todėl statistinė analizė apima tik gripu užsikrėtusius žmones. Kadangi tarp visų gyventojų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, kai kuriems jų gripo viruso mėginys buvo teigiamas, kai kuriems – neigiamas, vaisto efektyvumas pirmiausia sumažėjo proporcingai gripu neužsikrėtusiųjų skaičiui. Iš visų gydytų žmonių gripas patvirtintas 67% (nuo 46% iki 74%) tyrime dalyvavusių pacientų. Tarp pagyvenusių pacientų teigiamas gripo viruso mėginys buvo 64% atvejų, o tarp sergančių lėtine širdies ir/ar kvėpavimo sistemos liga – 62%. Visi III fazės klinikiniai tyrimai pacientams buvo atliekami tik tuo laikotarpiu, kai gripas plito tarp vietos gyventojų. Suaugusieji ir 13 metų bei vyresni paaugliai. Dalyvauti tyrime buvo leidžiama tiems pacientams, kurie apie simptomų atsiradimą pranešė per 36 valandas, turėjo (37,8laipsn.C temperatūros ir mažiausiai vieno kvėpavimo funkcijos sutrikimo (kosulį, nosies pažeidimą ar skaudamą gerklę) ir bent vieną sisteminį (mialgiją, šaltkrėtį /išprakaitavimą, negalią, nuovargį ar galvos skausmą) simptomą. Analizuojant visų dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose suaugusių pacientų ir paauglių, kurių gripo viruso mėginys buvo teigiamas (N=2413), duomenų bazę nustatyta, kad oseltamiviras, vartojamas po 75 mg du kartus per parą 5 dienas, sumažino gripo ligos trukmės vidurkį maždaug viena diena – nuo 5,2 dienos (4,9 – 5,5 dienos, esant 95% patikimumui) placebo vartojusiųjų grupėje iki 4,2 dienos (4,0 – 4,4 esant 95% patikimumui) (p(0,0001). Sumažėjo žmonių, kuriems pasitaikė specifikuotų antibiotikais gydytų apatinių kvėpavimo takų komplikacijų (dažniausiai bronchitas), nuo 12,7% (135 iš 1063) placebo grupėje iki 8,6% (116 iš 1350) tarp oseltamiviru gydytų pacientų (p=0,0012). Gripo gydymas, kai pacientai turi svarbių rizikos veiksnių Kai oseltamivirą po 75 mg du kartus per parą 5 dienas vartojo pagyvenę ((65 metų) pacientai ir sergantieji lėtine širdies ir/ar kvėpavimo sistemos liga, vidutinė gripo ligos trukmė pastebimai nesumažėjo. Karščiavimas gydant oseltamiviru truko viena diena trumpiau. Pagyvenusiems žmonėms, kurių gripo viruso mėginys teigiamas, oseltamiviras ryškiai sumažino antibiotikais gydytų apatinių kvėpavimo takų specifikuotų komplikacijų (dažniausiai bronchito) dažnį – nuo 19% (52 iš 268) placebo vartojusiųjų grupėje iki 12% (29 iš 250) tarp oseltamiviru gydytų pacientų (p=0,0156). Tarp sergančių lėtine širdies ir/ar kvėpavimo sistemos liga pacientų, kurių viruso mėginys buvo teigiamas, ir kurie buvo gydyti antibiotikais, apatinių kvėpavimo takų komplikacijų (dažniausiai bronchito) pasitaikė 17% atvejų (22 iš 133) placebo vartojusiųjų grupėje ir 14% (16 iš 118) oseltamiviru gydytų grupėje (p=0,5976). Vaikų gripo gydymas. Tiriant klinikoje kitais požiūriais sveikus 1 – 12 metų (amžiaus vidurkis – 5,3 metai) vaikus (65% jų gripo viruso mėginys teigiamas), kuriems buvo padidėjusi temperatūra ((37,8laipsn.C) ir dar vargino kosulys arba rinitas, nustatyta, kad iš turinčių teigiamą gripo mėginį 67% buvo užsikrėtę gripo A, 33% – gripo B virusais. Pradėjus per 48 valandas nuo simptomų atsiradimo gydyti oseltamiviru, palyginti su placebo, ryškiai, t.y. 1,5 dienos (0,6-2,2 dienos, esant 95% patikimumui; p<0,0001) sutrumpėjo išgijimo laikas (išgijimas apibūdinamas kaip tuo pat metu normalios savijautos bei aktyvumo atgavimas ir karščiavimo, kosulio, rinito palengvėjimas). Nuo oseltamiviro sumažėjo ūminio vidurinės ausies uždegimo dažnis – nuo 26,5% (53 iš 200) placebo grupėje iki 16% (29 iš 183) tarp oseltamiviru gydytų vaikų (p=0,013). Kitame klinikiniame tyrime dalyvavo 334 bronchų astma sergantys 6 – 12 metų vaikai, kurių 53,6% gripo viruso mėginys buvo teigiamas. Gydytų oseltamiviru grupės vaikų vidutinė ligos trukmė pastebimai nesumažėjo. 6-tąją dieną (paskutinę gydymo dieną) FEV1 (forsuoto iškvėpimo tūris per 1 sek.) oseltamiviru gydytųjų grupėje padidėjo 10,8%, palyginti su 4,7% placebo vartojusiųjų grupėje (p=0,0148). Gripo B gydymas. Apskritai 15% visų gyventojų, kurių gripo viruso mėginys buvo teigiamas, buvo užsikrėtę gripo B virusais (atskirų tyrimų duomenimis – nuo 1 iki 33%). Atskirų klinikinių tyrimų duomenimis, gydytų grupių vidutinė gripo B ligos trukmė pastebimai nesiskyrė. Išanalizuoti visų klinikinių tyrimų metu surinkti duomenys apie 504 gripu B užsikrėtusius žmones. Oseltamiviras, palyginti su placebo, 0,7 dienas sumažino laiką iki visų simptomų palengvėjimo (0,1 – 1,6 dienos, patikimumas 95%; p=0,022) ir viena diena (0,4 – 1,7, patikimumas 95%; p<0,001) karščiavimo ((37,8laipsn.C), kosulio bei rinito trukmę.
Gripo profilaktika Oseltamiviro efektyvumas, siekiant išvengti natūraliai įgyjamo gripo, nustatytas tyrinėjant pokontaktinę profilaktiką šeimose ir dviejų sezonų profilaktikos duomenis. Svarbiausias visų šių tyrimų efektyvumo rodmuo – laboratoriškai patvirtinto gripo dažnis. Gripo epidemijos virulentiškumas yra nenuspėjamas; jis keičiasi pagal regioną ir kiekvieno sezono metu, todėl būtinų gydyti žmonių skaičius (BGŽS), norint išvengti vieno gripo ligos atvejo, kinta.
Pokontaktinė profilaktika Tyrimo metu kontaktavusieji (12,6% skiepyti nuo gripo) su indeksuotais sergančiais gripu žmonėmis profilaktiškai (skiriant po 75 mg oseltamiviro kartą per parą) pradėti gydyti per 2 dienas nuo simptomų atsiradimo indeksuotiems pacientams ir gydyta 7 dienas. Gripas buvo patvirtintas 163 iš 377 indeksuotų atvejų. Oseltamiviras ryškiai sumažino klinikinės gripo ligos dažnį tarp kontaktavusių su sergančiaisiais patvirtintu gripu – nuo 24 iš 200 (12%) placebo vartojusiųjų grupėje iki 2 iš 205 (1%) oseltamivirą vartojusiųjų grupėje (t.y. sumažėjo 92%, esant 95% patikimumui; p(0,0001). BGŽS tarp kontaktavusiųjų su tikru gripu sergančiais buvo 10 (9 – 12, patikimumas 95%), o tarp visų gyventojų (ITT) – 16 (15 – 19, patikimumas 95%), nekreipiant dėmesio į indeksuotų pacientų infekcijos būklę. Gripo profilaktika jo epidemijos bendruomenėje metu Analizuojant dviejų kitų klinikinių tyrimų duomenų bazę, kai neskiepytiems ir kitais atžvilgiais sveikiems suaugusiesiems buvo skiriama po 75 mg oseltamiviro vieną kartą per parą 6 savaites, nustatyta, kad gripo protrūkio bendruomenėje metu vaistas ryškiai sumažino klinikinės gripo ligos dažnį – nuo 25 iš 519 (4,8%) tarp vartojusiųjų placebo iki 6 iš 520 (1,2%) tarp vartojusiųjų oseltamivirą (t.y. sumažino 76%, esant 95% patikimumo riboms 1,6 – 5,7; p=0,0006). BGŽS šio tyrimo metu buvo 28 (24 – 50, patikimumas 95%). Tiriant pagyvenusius slaugos namų gyventojus, kurių 80% tą sezoną buvo skiepyti nuo gripo nustatyta, kad oseltamiviras, skiriamas po 75 mg vieną kartą per parą 6 savaites, ryškiai sumažino klinikinės gripo ligos dažnį – nuo 12 iš 272 (4,4%) placebo grupėje iki 1 iš 276 (0,4%) tarp vartojusiųjų oseltamivirą (t.y. sumažino 92%, esant 95% patikimumo riboms 5 – 6,6; p=0,0015. BGŽS šio tyrimo metu buvo 25, esant 95% patikimumo riboms 23 – 62). Specifinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas komplikacijų pavojaus mažėjimas, neatlikta.
Farmakokinetinės savybės Absorbcija Išgertas oseltamiviro fosfatas (pro-vaistas) iš virškinamojo trakto greitai absorbuojamas ir daugiausia kepenų esterazių ekstensyviai paverčiamas aktyviu metabolitu (oseltamiviro karboksilatu). Mažiausiai 75% išgertos dozės sisteminę kraujotaką pasiekia aktyvaus metabolito pavidalu. Palyginti su ekspozija aktyviam metabolitui, pro-vaistui ji mažesnė nei 5%. Ir pro-vaisto, ir aktyvaus metabolito koncentracijos plazmoje esti proporcingos dozei, jų neveikia valgomas maistas. Pasiskirstymas Vidutinis pasiskirstymo tūris žmonių organizme, esant pastoviai oseltamiviro karboksilato koncentracijai, yra maždaug 23 litrai; tai tūris, kuris ekvivalentiškas neląsteliniam kūno tūriui. Kadangi neuraminidazės aktyvumas reiškiasi neląstelinėje terpėje, oseltamiviro karboksilatas pasiskirsto po visas vietas, kur plinta gripo virusai. Su žmogaus plazmos albuminais oseltamiviro karboksilatas jungiasi menkai (apie 3%). Metabolizmas Esterazės, daugiausia esančios kepenyse, oseltamivirą ekstensyviai paverčia oseltamiviro karboksilatu. In vitro tyrimai parodė, kad nei oseltamiviras, nei aktyvus jo metabolitas nėra pagrindinių citochromo P450 izoformų substratas ar jų inhibitorius. Invivo tyrimais neindefikuotas joks abiejų medžiagų II medžiagų apykaitos fazės metu susidarantis porinis junginys (konjuguota forma). Eliminacija Absorbuotas oseltamiviras pirmiausia (>90%) eliminuojamas, paverčiant jį oseltamiviro karboksilatu, kuris toliau nemetabolizuojamas ir pašalinamas su šlapimu. Didžiausios oseltamiviro karboksilato koncentracijos plazmoje mažėja pagal pusinės eliminacijos periodą, kuris daugelio žmonių yra 6 – 10 valandų. Aktyvusis metabolitas visas pašalinamas sekrecijos inkstuose būdu. Didesnis inkstų klirensas (18,8 l/h) negu filtracijos per inkstų kamuolėlius greitis (7,5 l/h) rodo, kad be filtracijos kamuolėliuose vyksta sekrecija kanalėliuose. Mažiau nei 20% išgertos radioaktyviai žymėtos dozės pasišalina su išmatomis. Inkstų funkcijos nepakankamumas Skiriant po 100 mg oseltamiviro fosfato du kartus per parą 5 dienas pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumu, nustatyta, kad ekspozicija oseltamiviro karboksilatui buvo atvirkščiai proporcinga silpnėjančiai inkstų funkcija i. Kaip dozuoti vaistą – žr. 4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas. Kepenų funkcijos nepakankamumas Remiantis in vitro tyrimais manoma, kad kai pacientų kepenų funkcija nepakankama, neturėtų reikšmingai padidėti ekspozicija oseltamivirui ar reikšmingai sumažėti ekspozicija aktyviam jo metabolitui (žr. 4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas). Pagyvenusieji pacientai Kai skiriamos panašios oseltamiviro dozės, ekspozicija aktyviajam metabolitui, esant pastoviai jo koncentracijai, pagyvenusiųjų (65 – 78 metų) organizme palyginti su jaunesnių nei 65 metų suaugusiųjų esti 25 – 35% didesnė. Pagyvenusiųjų pusinės eliminacijos periodai buvo panašūs kaip ir jaunų suaugusių pacientų. Remiantis duomenimis apie ekspoziciją vaistui ir jo toleravimą, manoma, kad pagyvenusiems pacientams dozės keisti nebūtina, nebent būtų sunkaus inkstų funkcijos nepakankamumo požymių (kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min.) (žr. 4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas). Vaikai Oseltamiviro farmakokinetika vertinta atliekant farmakokinetinius vienkartinės dozės tyrimus1 – 16 metų vaikams. Kartotinių dozių farmakokinetika tirta nedaugeliui vaikų, įtrauktų į klinikinius efektyvumo tyrimus. Jaunesnių vaikų organizme ir pro-vaistas, ir aktyvus jo metabolitas išnykdavo greičiau nei suaugusiųjų, sudarydamas mažesnę ekspoziciją nuo duotos mg/kg dozės. Nuo 2 mg/kg oseltamiviro karboksilato dozės vaikams ekspozicija vaistui buvo panaši kaip nuo 75 mg (maždaug 1 mg/kg) vienkartinės dozės, skiriamos suaugusiesiems. Vyresnių nei 12 metų vaikų oseltamiviro farmakokinetika yra panaši kaip suaugusiųjų.
Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys Įprastinių saugumo farmakologijos, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys neatskleidė jokio specialaus vaisto pavojingumo žmogui. Dvejus metus trukusių oseltamiviro karcinogeninio poveikio žiurkėms ir šešis mėnesius trukusių aktyvaus metabolito poveikio transgeninėms Tg.AC pelėms bandymų rezultatai buvo neigiami. Teratologinis poveikis žiurkėms ir triušiams tirtas duodant jiems vaisto atitinkamai iki 1500 mg/kg per dieną ir 500 mg/kg per dieną. Jokio poveikio vaisių raidai nepastebėta. Tiriant poveikį žiurkių vislumui, vaisto dozės iki 1500 mg/kg per dieną jokio nepageidaujamo poveikio abiejų lyčių gyvūnams nesukėlė. Tyrinėjant prenatalinę ir postnatalinę žiurkių raidą, nuo 1500 mg/kg per dieną dozės pastebėtas užsitęsęs gimdymas. Saugumo koeficientas tarp žmogaus ekspozicijos vaistui ir didžiausios neefektyvios dozės (500 mg/kg per dieną) žiurkėms yra: oseltamiviro – 480, aktyvaus jo metabolito – 44. Žiurkių ir triušių vaisių ekspozicijos vaistui sudarė apie 15 – 20% tų, kurios veikė patelių organizmą. Oseltamiviro ir aktyvaus jo metabolito išsiskiria į žindančių žiurkių pieną. Ar oseltamiviro ir aktyvaus jo metabolito patenka į moters pieną, nežinoma, bet remiantis išvadomis, gautomis tiriant poveikį gyvūnams, galima apytikriai apskaičiuoti, kad šių junginių patenka atitinkamai 0,01 mg ir 0,3 mg per dieną . Galima alerginė odos reakcija nuo oseltamiviro tirta naudojant „maksimizuotą” mėginį jūrų kiaulytėms. Maždaug 50% gyvūnų po to, kai jie buvo veikiami nesuformuotu aktyviu ingredientu, atsirado eritema. Nustatyta, kad vaistas laikinai sudirgina triušių akis. Atliekant dvi savaites trukusius tyrimus, kai žindančioms žiurkėms buvo duodama vienkartinė 1000 mg/kg oseltamiviro fasfato dozė, 7 dienų amžiaus nenujunkyti žiurkiukai žuvo dėl neįprastai didelio pro-vaisto poveikio. Tačiau duodant 2000 mg/kg dozę, tarp 14 dienų amžiaus nenujunkytų žiurkiukų žūčių ar kitokių reikšmingų poveikių nebuvo. Jokio nepageidaujamo poveikio nepasitaikė duodant nuo 7-tos iki 21-os dienos po gimdymo 500 mg/kg per dieną dozę.
Pagalbinės medžiagos Gelifikuotas krakmolas (iš kukurūzų krakmolo), talkas, povidonas, kroskarmeliozės natris ir natrio stearilfumaratas. Kapsulės lukštą sudaro: želatina, geltonasis geležies oksidas (E 172), raudonasis geležies oksidas (E 172), juodasis geležies oksidas (E 172) ir titano dioksidas (E 171). Spaustuvės dažus sudaro: šelakas, titano dioksidas (E 171) ir FD and C Blue 2 (indigokarminas, E 132).
Nesuderinamumai Duomenų nepateikiama.
Tinkamumo laikas 3 metai.
Laikymo sąlygos Jokių specialaus atsargumo sąlygų nėra.
Pakuotės pobūdis ir turinys Vienoje dėžutėje yra 10 kapsulių triplekso lizdiniuose lakštuose (PVC/PE/PVDC, uždengtuose aliuminio folijos izoliaciniu sluoksniu).
Vartojimo instrukcijos Jokių specialių reikalavimų nėra.
PREKYBOS LEIDIMO SAVININKAS ES Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Jungtinė Karalystė
PREKYBOS LEIDIMO SAVININKAS LIETUVOJE F. Hoffmann-La Roche Ltd. Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel, Šveicarija
8. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS (ES) EU/1/02/222/001
