SINGULAIR 10 mg plėvele dengtos tabletės
KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos,
kuri atitinka 10,0 mg montelukasto.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
VAISTO FORMA
10 mg plėvele dengtos tabletės yra rusvai gelsvos, keturkampės suapvalintais
kampais, dengtos plėvele, 7,9 mm x 7,9 mm dydžio, ant vienos pusės išraižyta
SINGULAIR, ant kitos – MSD 117.
KLINIKINĖ INFORMACIJA
KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra montelukasto natrio druskos,
kuri atitinka 10,0 mg montelukasto.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
VAISTO FORMA
10 mg plėvele dengtos tabletės yra rusvai gelsvos, keturkampės suapvalintais
kampais, dengtos plėvele, 7,9 mm x 7,9 mm dydžio, ant vienos pusės išraižyta
SINGULAIR, ant kitos – MSD 117.
KLINIKINĖ INFORMACIJA
Terapinės indikacijos
SINGULAIR skiriamas bronchinės astmos gydymui papildomai tiems pacientams,
kuriems lengvos arba vidutinio sunkumo eigos nuolatinė bronchinė astma
nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ar tiems,
kuriems pagal poreikį vartojami trumpo veikimo (-agonistai nepakankamai
kontroliuoja astmos klinikinius simptomus.
Be to, SINGULAIR skiriamas pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio
sukeltas bronchų spazmas, siekiant apsaugoti nuo astmos paūmėjimo.
SINGULAIR skiriamas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti.
Dozavimas ir vartojimo metodas
Gerti.
Vaikams nuo 6 mėnesių iki 5 metų, kuriems yra astma, skiriamas vienas 4 mg
granulių maišelis, kurį reikia išgerti vakare. Šiai amžiaus grupei dozės
nereikia koreguoti. Patirties apie vaisto vartojimą kūdikiams nuo 6 iki 12
mėnesių nepakanka. Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti
mažesniems kaip 6 mėnesių kūdikiams.
Vaikams nuo 2 iki 5 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis
rinitas, skiriama viena 4 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia
išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val.
prieš valgį arba 2 val. po jo. Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.
Vaikams nuo 6 iki 14 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis
rinitas, skiriama viena 5 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia
išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val.
prieš valgį arba 2 val. po jo.
Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.
Vaisto skyrimas vaikams nuo 2 iki 14 metų, kuriems yra sezoninis alerginis
rinitas, pagrįstas įrodytu saugumu šiai amžiaus grupei, tačiau efektyvumas
klinikiniuose tyrimuose nebuvo įrodytas. Montelukasto efektyvumo duomenys
gali būti ekstrapoliuojami iš suaugusiųjų grupės.
15 metų ir vyresniems pacientams, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis
alerginis rinitas, dozė yra viena 10 mg plėvele dengta tabletė per parą,
kurią reikia išgerti vakare.
SINGULAIR MINI granulių vartojimas
SINGULAIR MINI granulių galima įberti į burną arba sumaišyti su pilnu
šaukštu šalto ar kambario temperatūros švelnaus maisto (pvz., obuolių
tyrelės, ledų, morkų ar ryžių) ir suvalgyti. Maišelį atidaryti tik prieš pat
vartojimą. Maišelį atidarius, visą SINGULAIR MINI granulių dozę reikia
suvartoti nedelsiant (per 15 minučių). Jau su maistu sumaišytų granulių
nepasilikti kitam vartojimui. Nenumatyta vartoti skysčiuose ištirpintų
SINGULAIR MINI granulių. Tačiau jų pavartojus galima užgerti skysčiais.
SINGULAIR MINI granules galima vartoti nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.
Bendrosios rekomendacijos. SINGULAIR gydomasis poveikis astmos kontrolės
rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams patariama vartoti
SINGULAIR ir tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama, ir nenustoti vartoti,
kai liga pablogėja.
SINGULAIR negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių
veiklioji medžiaga yra ta pati – montelukastas. SINGULAIR reikia vartoti
vieną kartą per parą kasdien visą paskirtą gydymo laikotarpį. Vaisto
skyrimas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti gali būti
individualizuotas, kad atitiktų paciento poreikius.
Dozės nereikia koreguoti vyresniems pacientams ir pacientams, kuriems yra
inkstų nepakankamumas arba nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos
sutrikimas. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra
sunkus kepenų nepakankamumas. Dozė nepriklauso nuo lyties.
SINGULAIR vartojimas kartu su kitais antiastminiais vaistais
SINGULAIR gali būti skiriama jau esamam gydymui papildyti.
Gydymas (-agonistais. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai tiems
pacientams, kuriems neefektyvus pagal poreikį vartojamas trumpo veikimo
(-agonistas. Kai klinikinis atsakas yra akivaizdus (paprastai po pirmosios
dozės), (-agonisto, vartojamo pagal poreikį, dozė gali būti sumažinama.
Inhaliuojamieji kortikosteroidai. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai
tiems pacientams, kuriems kiti vaistai, tokie kaip inhaliuojamieji
kortikosteroidai, nepakankamai kontroliuoja klinikinius simptomus. SINGULAIR
neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. (Žr. 4.4 skyrių „Specialūs
įspėjimai ir atsargumo priemonės”.)
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pacientams reikia patarti niekada nevartoti geriamojo montelukasto ūminiams
astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus
atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis
priepuolis, turėtų būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo veikimo
(-agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma
greičiau, jei reikia daugiau trumpo veikimo (-agonistų inhaliacijų negu
įprastai.
Montelukastas neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų
kortikosteroidų.
Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų
dozę, kartu vartojant montelukastą.
Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą,
retai gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti
klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Churg-Strauss sindromą –
ligą, dažnai gydomą sisteminio veikimo kortikosteroidais. Šie atvejai
dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės
sumažinimu ar jų nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių
antagonistų vartojimas susijęs su Churg-Strauss sindromo pasirodymu, negali
būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi būti pasirengę, jei pacientams
pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai,
širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti
pacientus, kuriems pasireiškia šių simptomų, bei jų gydymo schemas.
Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti kūdikiams iki 6 mėnesių.
Apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų
nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9), žr. 5.2 skyrių „Farmakokinetinės
savybės”.
SINGULAIR 4 mg ir 5 mg kramtomosiose tabletėse yra aspartamo – fenilalanino
šaltinio. Pacientai, kurie serga fenilketonurija, turi pagalvoti apie tai,
kad kiekvienoje 4 mg kramtomojoje tabletėje yra fenilalanino, kurio kiekis
vienoje dozėje yra 0,674 mg, 5 mg tabletėje – 0,842 mg.
Pacientams, sergantiems aspirinui jautria astma ir gydomiems montelukastu,
reikia vengti vartoti aspiriną ir kitus nesteroidinius vaistus nuo uždegimo.
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos
profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui bei alerginio rinito gydymui skiriamais
vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė neturėjo
kliniškai svarbaus poveikio farmakokinetikai šių vaistų: teofilino,
prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/
noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.
Plotas po plazmos koncentracijos kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie
40% pacientams, kuriems kartu buvo skiriama fenobarbitalio. Kadangi
montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, ypatingai atsargiems reikia būti
vaikams, kai montelukastas skiriams kartu su CYP 3A4 induktoriais, tokiais
kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėra klinikinių tyrimų su nėščiomis ar maitinančiomis moterimis. Tyrimai su
gyvūnais neįrodė kenksmingo poveikio nėštumui ar embriono ir vaisiaus
vystymuisi. Tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad montelukastas išsiskiria su
pienu (žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys”). Nežinoma, ar
montelukastas išsiskiria su motinos pienu. Montelukasto nėštumo metu ar
maitinančioms motinoms vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus
atvejus.
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Tikima, kad montelukastas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.
Tačiau labai retai buvo pranešta apie mieguistumą.
Nepageidaujamas poveikis
Montelukastas buvo įvertintas astmos klinikiniuose tyrimuose:
* 4 mg granulės – 175 vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų;
* 4 mg kramtomosios tabletės – 573 vaikams nuo 2 iki 5 metų;
* 5 mg kramtomosios tabletės – apie 1100 vaikų nuo 6 iki 14 metų;
* 10 mg plėvele dengtos tabletės – apie 4000 15 metų ir vyresniems
pacientams.
Apie šias su vaisto vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas
pacientams, sergantiems astma ir gydytiems montelukastu, placebu
kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai (> 1/100, < 1/10),
dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams:
PACIENTAI, SERGANTYS ASTMA
Organų sistemos klasė
Vaikai nuo 6 mėnesių iki 2 metų (vienas 6 savaičių tyrimas, n=175)
Vaikai nuo 2 iki 5 metų (vienas 12 savaičių tyrimas, n=461)
Vaikai nuo 6 iki 14 metų (vienas 8 savaičių tyrimas, n=201)
15 metų ir vyresni suaugę pacientai (du 12 savaičių tyrimai, n=795)
Bendri sutrikimai
pilvo skausmas
Virškinimo trakto sutrikimai
viduriavimas
troškulys
Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai
hiperkinezija
galvos skausmas
galvos skausmas
Kvėpavimo sistemos sutrikimai
dusulys
Odos ir odos priedėlių sutrikimai
egzematozinis dermatitis, bėrimas
Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, sergančių astma,
pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 6 mėnesių vaikams nuo 6 iki
14 metų, šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė.
Suvestiniais duomenimis, 502 pacientai nuo 2 iki 5 metų buvo gydomi
montelukastu mažiausiai 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ir ilgiau bei 256
pacientai – 12 mėnesių ir ilgiau. Gydymą pratęsus, šalutinių reiškinių
pobūdis taip pat nepasikeitė.
Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė
gydant iki 3 mėnesių.
Montelukasto poveikis buvo įvertintas pacientams, kuriems yra sezoninis
alerginis rinitas (2199 15 metų ir vyresniems suaugusiesiems bei 280 vaikų
nuo 2 iki 14 metų). Per 2 savaičių placebu kontroliuojamus klinikinius
tyrimus nepranešta apie dažnas (> 1/100, < 1/10) nepageidaujamas reakcijas,
susijusias su vaisto vartojimu, montelukastą vartojusiems pacientams bei
dažniau pasitaikančias negu placebą vartojusiems pacientams. 4 savaičių
placebu kontroliuojamame klinikin
iame tyrime vaisto saugumo vartoti p
obūdis atitiko 2 savaičių tyrimo duomenis.
Vaistui patekus į rinką
Kai vaistas jau buvo rinkoje, labai retai (< 1/10000) pranešta apie šias
nepageidaujamas reakcijas, taip pat ir pavienius atvejus:
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimus: padidėjusį polinkį į kraujavimą;
Imuninės sistemos sutrikimus: padidėjusio jautrumo reakcijas, taip pat ir
anafilaksiją, angioedemą, dilgėlinę, niežėjimą, bėrimą, ir vieną pranešimą
apie eozinofilinę kepenų infiltraciją;
Nervų sistemos ir psichikos sutrikimus: galvos svaigimą, neįprastus sapnus,
taip pat ir košmarus, haliucinacijas, mieguistumą, nemigą, paraesteziją ir
hipoesteziją, dirglumą, susijaudinimą, taip pat ir agresyvų elgesį,
neramumą, traukulius;
Raumenų ir kaulų sutrikimus: artralgiją, mialgiją, taip pat ir mėšlungį;
Virškinimo trakto sutrikimus: viduriavimą, burnos sausmę, dispepsiją,
pykinimą, vėmimą;
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimus: padidėjusią transaminazių (ALT, AST)
koncentraciją plazmoje, cholestazinį hepatitą;
Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus: mėlynių susidarymą, širdies
plakimą;
Bendrus sutrikimus: asteniją ir (arba) nuovargį, negalavimą, edemą.
Labai retai pranešta apie Churg-Strauss sindromą (CSS) gydant pacientus,
kurie serga astma, montelukastu. Tačiau šio sindromo priežastinis ryšys su
montelukasto vartojimu nenustatytas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir
atsargumo priemonės”).
Perdozavimas
Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės
astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama
montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu apie vieną
savaitę – iki 900 mg per parą, bet kliniškai svarbių šalutinių reiškinių
nebuvo.
Kai vaistas jau buvo rinkoje, taip pat remiantis klinikinių tyrimų
duomenimis, pranešama apie perdozavimą vaikams, vartojusiems mažiausiai 150
mg montelukasto per parą. Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai
atitiko suaugusiųjų ir vyresnių vaikų saugumo vartoti pobūdį. Daugumoje
pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie šalutinius reiškinius.
Dažniausiai stebėti šalutiniai reiškiniai buvo troškulys, mieguistumas,
midriazė, hiperkinezija ir pilvo skausmas.
Nežinoma, ar montelukastas dializuojasi atliekant peritoninę dializę arba
hemodializę.
FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – antiastminiai sisteminio vartojimo vaistai,
leukotrienų receptorių antagonistai.
ATC kodas – R03D C03.
Cisteinil-leukotrienai (LTC4, LTD4, LTE4) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai,
išskiriami įvairių ląstelių, taip pat tukliųjų bei eozinofilų. Šie svarbūs
proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT)
receptoriais. CysLT 1-ojo tipo (CysLT1) receptoriai yra žmogaus kvėpavimo
takuose (įskaitant kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląsteles ir makrofagus)
bei kitose uždegiminėse ląstelėse (įskaitant eozinofilus ir kai kurias
mieloidines kamienines ląsteles). CysLT siejami su astmos ir alergin
io rinito patofiziologija. Sergant astma, kvėpavimo takuose leukotrienai
sukelia įvairių patofiziologinių pokyčių, iš jų ir bronchų spazmą, gleivių
sekreciją, kapiliarų laidumą bei eozinofilų kaupimąsi. Sergant alerginiu
rinitu, dėl alergeno poveikio nosies gleivinėje atsipalaiduoja CysLT ir
ankstyvos, ir vėlyvos reakcijos fazės metu, ir tada pasireiškia alerginio
rinito simptomai. Intranazalinė provokacija CysLT padidino nosies kvėpavimo
takų pasipriešinimą bei nosies obstrukcijos simptomus.
Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys. Turėdamas didelį afinitetą ir
būdamas selektyvus, jis jungiasi su CysLT1 receptoriais. Klinikiniuose
tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą
po LTD4 inhaliacijos.
Išgėrus montelukasto, po 2 valandų pasireiškia bronchų dilatacija. Dėl šio
poveikio sustiprėja bronchų dilatacija, sukelta agonisto. Gydymas
montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą,
išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu,
periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų suaugusiesiems ir vaikams. Kitame
tyrime, vartojant montelukastą, labai sumažėjo eozinofilų kvėpavimo takuose
(matuojant skrepliuose).
Suaugusiesiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartoja
nt montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo
eozinofilų, o pagerėjo astmos klinikinių simptomų kontrolė.
Tyrimuose su suaugusiaisiais, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per
parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV1 (10,4% palyginus su
2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), didžiausias iškvėpimo greitis (PEFR) (24,5
l/min palyginus su 3,3 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo
bendras -agonistų vartojimas (-26,1% palyginus su -4,6% pokyčiu nuo pradinio
lygio). Labai pagerėjo pacientų pranešamų dienos ir nakties astmos simptomų
skalė palyginus su placebu.
Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu
vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV1 procentinis
pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamąjį
beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43% ir
1,04%; vartojant -agonistą: -8,70% ir 2,64%). Palyginus su inhaliuojamuoju
beklometazonu (200 µg per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą,
pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gy
dymo efektyvumas, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV1 procentinis
pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su
beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3%; vartojant -agonistą: -28,28% ir
-43,89%). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su
gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50% pacientų,
gydytų beklometazonu, FEV1 pagerėjo vidutiniškai 11% ir daugiau virš
pradinio lygio, kuomet 42% montelukastu gydytų pacientų pasiekė tokį pat
atsaką).
12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikams nuo 2 iki 5 metų 4 mg
montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su
placebu, astmos kontrolės rodiklius, neatsižvelgiant į kartu skiriamą
palaikomąjį gydymą (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar
inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60% pacientų kitokio
palaikomojo gydymo negavo. Palyginus su placebu, montelukastas reikšmingai
palengvino dienos (pavyzdžiui, kosulį, dusulį, sunkumą kvėpuoti ir veiklos ribojimą) ir nakties simptomus, taip pat reikšmingai sumažino (agonistų vartojimą pagal poreikį bei
kortikosteroidų vartojimą priepuoliui slopinti. Montelukastą vartojantiems
pacientams buvo reikšmingai daugiau dienų be astmos negu gavusiems placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.
Duomenys apie montelukasto efektyvumą vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų gauti
ekstrapoliuojant turimus efektyvumo duomenis 2 metų ir vyresniems vaikams ir
pagrindžiant panašiais farmakokinetikos duomenimis, taip pat prielaida, kad
ligos eiga, patofiziologija ir vaisto poveikis šioms dviems grupėms iš esmės
yra tokie pat.
8 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg
montelukasto, palyginus su placebu, labai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV1
– 8,71% palyginus su 4,16% pokyčiu nuo pradinio lygio, PEFR – 27,9 l/min
palyginus su 17,8 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo -agonistų
pagal poreikį vartojimas (-11,7% palyginus su +8,2% pokyčiu nuo pradinio
lygio).
12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą suaugusiesiems, labai sumažėjo
fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (exercise-induced
bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV1 sumažėjimas, vartojant
montelukastą, – 22,33% palyginus su 32,40%, vartojant placebą; laikas, per
kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio
lygio, – 44,22 min ir 60,64 min). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių
tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame
tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV1
sumažėjimas – 18,27% ir 26,11%; laikas, per
kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio
lygio, – 17,76 min ir 27,98 min). Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis pasire
iškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.
Aspirinui jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems
inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant
montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV1 –
8,55% palyginus su -1,74% pokyčiu nuo prad
inio lygio ir sumažėjo bendras -agonistų vartojimas: -27,78% palyginus su
2,09% pokyčiu nuo pradinio lygio).
1189 15 metų ir vyresnių pacientų, kurie serga sezoniniu alerginiu rinitu,
vartojusių montelukastą po 10 mg vieną kartą per parą vakare, palyginus su
placebu, statistiškai patikimai pagerėjo pirminis dydis – nosies dienos
simptomų skalė bei ją sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas,
rinorėja, nosies niežėjimas ir čiaudulys); nakties simptomų skalė bei ją
sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas prabudus, sunkumas užmigti
ir prabudimai naktį); sudėtinė dienos ir nakties simptomų skalė (sudaryta iš nosies dienos ir nakties simptomų skalių), taip pat bendras pacientų bei gydytojų alerginio rinito vertinimas, palyginus su placebu.
Kitame 4 savaičių tyrime, kuriame 445 15 metų ir vyresni pacientai,
sergantys sezoniniu alerginiu rinitu, vartojo 10 mg montelukasto tabletes
vieną kartą per parą ryte, efektyvumas pirmosiomis 2 įvadinėmis savaitėmis labai skyrėsi nuo placebo ir atitiko poveikį, kuris buvo stebimas, kai tyrimuose vaistas buvo vartojamas vakare.
Be to, vartojant montelukastą visas 4 savaites, jo poveikis atitiko 2 savaičių vartojimo rezultatus.
Montelukasto efektyvumas sezoninio alerginio rinito gydymui nebuvo tirtas
atskirai tyrimuose su vaikais. Saugumas buvo įrodytas tyrime su vaikais.
2-14 metų vaikai, kuriems buvo diagnozuotas sezoninis alerginis rinitas,
vartojo montelukastą, kurio paros dozė buvo 4 mg (vaikams nuo 2 iki 5 metų) arba 5 mg (vaikams nuo 6 iki 14 metų). Kai montelukasto buvo vartojama rekomenduojamomis dozėmis, jo farmakokinetika buvo panaši vaikų ir suaugusiųjų populiacijose. Kadangi sezoninio alerginio rinito eiga ir mont
elukasto farmakokinetika yra panaši vaikų ir suaugusių pacientų,
montelukasto efektyvumo suaugusiesiems duomenys gali būti ekstrapoliuojami
vaikų populiacijai.
Per dvigubai aklą gydymo laikotarpį sergantiems sezoniniu alerginiu rinitu
15 metų ir vyresniems pacientams, kurie gydėsi montelukastu, eozinofilų
skaičius periferiniame kraujyje, palyginus su placebu, sumažėjo 13%.
Farmakokinetinės savybės
Rezorbcija. Išgertas montelukastas greitai rezorbuojasi. Suaugusiam
pacientui išgėrus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė
didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) būna po 3 valandų (Tmax). Geriamojo
vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64%. Įprastinis maistas jam ir Cmax įtakos neturi. Vaistas buvo saugus ir efektyvus klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.
Suaugusiems pacientams, išgėrusiems 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, Cmax
susidaro po 2 valandų. Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas
yra 73%. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63%.
Vaikams nuo 2 iki 5 metų, išgėrusiems 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius,
Cmax susidaro po 2 valandų. Vidutinė Cmax yra 66% didesnė, o vidutinė Cmin
– mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.
4 mg granulės ir 4 mg kramtomosios tabletės buvo bioekvivalentiškos, kai
vaistus vartojo nevalgę suaugusieji. Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų,
išgėrusiems 4 mg granulių, Cmax susidaro po 2 valandų. Cmax yra apie 2
kartus didesnė negu suaugusiųjų, vartojančių 10 mg tabletes. Pagal AUC (atitinkamai 1225,7 ir 1223,1 ng ( h/ml vartojant obuolių tyrelę ir jos nevartojant bei atitinkamai 1191,8 ir 1148,5ng ( h/ml vartojant riebų įprastą maistą ir jo nevartojant) kartu su granulėmis vartojama obuolių tyrelė arba riebus įprastas maistas neturėjo kliniškai svarbios įtakos montelukasto farmakokinetikai.
Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99% montelukasto susijungia su plazmos
baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė
koncentracija, vidutiniškai yra 8-11 litrų. Radioaktyviai žymėto
montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.
Biotransformacija. Montelukastas yra intensyviai metabolizuojamas. Atliekant
tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias
montelukasto dozes, neaptinkama patvarių metabolitų.
Tyrimai in vitro, vartojant žmogaus kepenų mikrosomas, rodo, kad,
metabolizuojant montelukastą, dalyvauja citochromai P450 3A4, 2A6 ir 2C9.
Tolesnių tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis,
gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.
Eliminacija. Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra
45 ml/min. Po išgertos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės, 86% radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 dienas rinktose fekalijose ir <
0,2% – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad geriamasis montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.
Pacientų apibūdinimas. Vyresniems pacientams, taip pat tiems pacientams,
kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės
specialiai parinkti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra
inkstų nepakankamumas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis
> 9).
Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas
suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio
nestebėta, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per
parą.
Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebimi laikini minimalūs
plazmos ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos biocheminiai
pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo padidėjusi seilių
sekrecija, virškinimo trakto simptomai, viduriavimas ir jonų balanso sutrikimas. Šie reiškiniai pasireiškė, kai buvo skiriama dozė, kuri sukėlė daugiau kaip 17 kartų didesnę ekspoziciją negu stebima vartojant klinikines dozes. Nepageidaujami reiškiniai beždžionėms pasitaikė, kai buvo skiriama 150 mg/kg per parą ir didesnės dozės (daugiau kaip 232 kartus didesnė sisteminė ekspozicija negu vartojant klinikines dozes). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas neveikė vaisingumo ar dauginimosi, kai sisteminė ekspozicija buvo didesnė už klinikinę daugiau kaip 24 kartus. Nežymiai sumažėjo žiurkiukų kūno svoris vaisingumo tyrime su žiurkėmis, kai buvo skiriama 200 mg/kg per parą dozė (69 kartus daugiau kaip klinikinė sisteminė ekspozicija). Tyrimuose su triušiais dažniau buvo stebimas nepilnas sukaulė
jimas, palyginus su kontrolinės grupės gyvūnais, kai sisteminė ekspozicija
buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė negu stebima vartojant klinikines dozes.
Žiurkėms anomalijų nestebėta. Gyvūnams montelukastas praeina placentos
barjerą ir išsiskiria su patelių pienu.
Vienkartinės geriamosios montelukasto natrio druskos dozės iki 5000 mg/kg
pelių ir žiurkių (atitinkamai 15 000 mg/m2 ir 30 000 mg/m2 pelėms ir
žiurkėms) mirčių nesukėlė. Tai buvo didžiausia tirta dozė. Ji yra 25 000
kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiesiems (apskaičiuotą, kai suaugęs pacientas sveria 50 kg).
Nustatyta, kad montelukastas nėra fototoksiškas pelėms UVA, UVB ar matomam
saulės spindulių spektrui, kai vartojama iki 500 mg/kg per parą dozė
(maždaug daugiau kaip 200 kartų, remiantis sistemine ekspozicija).
Montelukastas nebuvo nei mutegeniškas tiek in vitro, tiek ir in vivo, nei
tumorogeniškas graužikų rūšims.
FARMACINĖ INFORMACIJA
Pagalbinių medžiagų sąrašas
Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra šių pagalbinių medžiagų:
mikrokristalinės celiuliozės, laktozės monohidrato (89,3 mg),
kroskarmeliozės natrio druskos, hidroksipropilceliuliozės ir magnio
stearato. Plėvelė sudaryta iš hipromeliozės, hidroksip
ropilceliuliozės, titano dioksido (E 171), geležies raudonojo ir geltonojo
oksidų (E 172) bei karnaubo vaško.
Nesuderinamumas
Nežinomas.
Tinkamumo laikas
4 mg granulės, 4 mg ir 5 mg kramtomosios tabletės – 2 metai.
10 mg plėvele dengtos tabletės – 3 metai.
Specialios laikymo sąlygos
Laikyti gamintojo pakuotėje.
Pakuotė ir jos turinys
SINGULAIR yra išleidžiamas poliamido/PVC/aliuminio lapeliais kartono
dėžutėse po 28 tabletes.
SINGULAIR skiriamas bronchinės astmos gydymui papildomai tiems pacientams,
kuriems lengvos arba vidutinio sunkumo eigos nuolatinė bronchinė astma
nepakankamai kontroliuojama inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, ar tiems,
kuriems pagal poreikį vartojami trumpo veikimo (-agonistai nepakankamai
kontroliuoja astmos klinikinius simptomus.
Be to, SINGULAIR skiriamas pacientams, kuriems vyrauja fizinio krūvio
sukeltas bronchų spazmas, siekiant apsaugoti nuo astmos paūmėjimo.
SINGULAIR skiriamas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti.
Dozavimas ir vartojimo metodas
Gerti.
Vaikams nuo 6 mėnesių iki 5 metų, kuriems yra astma, skiriamas vienas 4 mg
granulių maišelis, kurį reikia išgerti vakare. Šiai amžiaus grupei dozės
nereikia koreguoti. Patirties apie vaisto vartojimą kūdikiams nuo 6 iki 12
mėnesių nepakanka. Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti
mažesniems kaip 6 mėnesių kūdikiams.
Vaikams nuo 2 iki 5 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis
rinitas, skiriama viena 4 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia
išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val.
prieš valgį arba 2 val. po jo. Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.
Vaikams nuo 6 iki 14 metų, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis alerginis
rinitas, skiriama viena 5 mg kramtomoji tabletė per parą, kurią reikia
išgerti vakare. Maitinimosi atžvilgiu SINGULAIR turėtų būti vartojama 1 val.
prieš valgį arba 2 val. po jo.
Šiai amžiaus grupei dozės nereikia koreguoti.
Vaisto skyrimas vaikams nuo 2 iki 14 metų, kuriems yra sezoninis alerginis
rinitas, pagrįstas įrodytu saugumu šiai amžiaus grupei, tačiau efektyvumas
klinikiniuose tyrimuose nebuvo įrodytas. Montelukasto efektyvumo duomenys
gali būti ekstrapoliuojami iš suaugusiųjų grupės.
15 metų ir vyresniems pacientams, kuriems yra astma ir (arba) sezoninis
alerginis rinitas, dozė yra viena 10 mg plėvele dengta tabletė per parą,
kurią reikia išgerti vakare.
SINGULAIR MINI granulių vartojimas
SINGULAIR MINI granulių galima įberti į burną arba sumaišyti su pilnu
šaukštu šalto ar kambario temperatūros švelnaus maisto (pvz., obuolių
tyrelės, ledų, morkų ar ryžių) ir suvalgyti. Maišelį atidaryti tik prieš pat
vartojimą. Maišelį atidarius, visą SINGULAIR MINI granulių dozę reikia
suvartoti nedelsiant (per 15 minučių). Jau su maistu sumaišytų granulių
nepasilikti kitam vartojimui. Nenumatyta vartoti skysčiuose ištirpintų
SINGULAIR MINI granulių. Tačiau jų pavartojus galima užgerti skysčiais.
SINGULAIR MINI granules galima vartoti nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.
Bendrosios rekomendacijos. SINGULAIR gydomasis poveikis astmos kontrolės
rodikliams pasireiškia per vieną parą. Pacientams patariama vartoti
SINGULAIR ir tada, kai jų astmos būklė kontroliuojama, ir nenustoti vartoti,
kai liga pablogėja.
SINGULAIR negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių
veiklioji medžiaga yra ta pati – montelukastas. SINGULAIR reikia vartoti
vieną kartą per parą kasdien visą paskirtą gydymo laikotarpį. Vaisto
skyrimas sezoninio alerginio rinito simptomams mažinti gali būti
individualizuotas, kad atitiktų paciento poreikius.
Dozės nereikia koreguoti vyresniems pacientams ir pacientams, kuriems yra
inkstų nepakankamumas arba nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos
sutrikimas. Nėra duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra
sunkus kepenų nepakankamumas. Dozė nepriklauso nuo lyties.
SINGULAIR vartojimas kartu su kitais antiastminiais vaistais
SINGULAIR gali būti skiriama jau esamam gydymui papildyti.
Gydymas (-agonistais. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai tiems
pacientams, kuriems neefektyvus pagal poreikį vartojamas trumpo veikimo
(-agonistas. Kai klinikinis atsakas yra akivaizdus (paprastai po pirmosios
dozės), (-agonisto, vartojamo pagal poreikį, dozė gali būti sumažinama.
Inhaliuojamieji kortikosteroidai. SINGULAIR gali būti skiriamas papildomai
tiems pacientams, kuriems kiti vaistai, tokie kaip inhaliuojamieji
kortikosteroidai, nepakankamai kontroliuoja klinikinius simptomus. SINGULAIR
neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų kortikosteroidų. (Žr. 4.4 skyrių „Specialūs
įspėjimai ir atsargumo priemonės”.)
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pacientams reikia patarti niekada nevartoti geriamojo montelukasto ūminiams
astmos priepuoliams gydyti ir šiam tikslui visada turėti po ranka įprastus
atitinkamus ūminiu atveju gelbstinčius vaistus. Jei įvyksta ūminis
priepuolis, turėtų būti vartojamas inhaliuojamasis trumpo veikimo
(-agonistas. Pacientai turėtų keiptis į gydytoją patarimo kaip įmanoma
greičiau, jei reikia daugiau trumpo veikimo (-agonistų inhaliacijų negu
įprastai.
Montelukastas neturėtų pakeisti inhaliuojamųjų arba geriamųjų
kortikosteroidų.
Nėra duomenų, kurie įrodytų, kad galima sumažinti geriamųjų kortikosteroidų
dozę, kartu vartojant montelukastą.
Pacientams, vartojantiems vaistus nuo astmos, taip pat ir montelukastą,
retai gali pasireikšti sisteminė eozinofilija, kartais pasireiškianti
klinikiniais vaskulito požymiais, atitinkančiais Churg-Strauss sindromą –
ligą, dažnai gydomą sisteminio veikimo kortikosteroidais. Šie atvejai
dažniausiai, bet ne visada, buvo susiję su geriamųjų kortikosteroidų dozės
sumažinimu ar jų nutraukimu. Galimybė, kad leukotrienų receptorių
antagonistų vartojimas susijęs su Churg-Strauss sindromo pasirodymu, negali
būti nei atmesta, nei įrodyta. Gydytojai turi būti pasirengę, jei pacientams
pasireikštų eozinofilija, vaskulitinis bėrimas, pasunkėję plaučių simptomai,
širdies komplikacijos ir (arba) neuropatija. Reikia iš naujo įvertinti
pacientus, kuriems pasireiškia šių simptomų, bei jų gydymo schemas.
Nenustatyta, ar saugu ir efektyvu šį vaistą vartoti kūdikiams iki 6 mėnesių.
Apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų
nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis > 9), žr. 5.2 skyrių „Farmakokinetinės
savybės”.
SINGULAIR 4 mg ir 5 mg kramtomosiose tabletėse yra aspartamo – fenilalanino
šaltinio. Pacientai, kurie serga fenilketonurija, turi pagalvoti apie tai,
kad kiekvienoje 4 mg kramtomojoje tabletėje yra fenilalanino, kurio kiekis
vienoje dozėje yra 0,674 mg, 5 mg tabletėje – 0,842 mg.
Pacientams, sergantiems aspirinui jautria astma ir gydomiems montelukastu,
reikia vengti vartoti aspiriną ir kitus nesteroidinius vaistus nuo uždegimo.
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Montelukastas gali būti vartojamas kartu su kitais įprastiniais astmos
profilaktikai ar ilgalaikiam gydymui bei alerginio rinito gydymui skiriamais
vaistais. Tiriant vaistų sąveiką, rekomenduojama montelukasto dozė neturėjo
kliniškai svarbaus poveikio farmakokinetikai šių vaistų: teofilino,
prednizono, prednizolono, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio/
noretindrono 35/1), terfenadino, digoksino ir varfarino.
Plotas po plazmos koncentracijos kreive (AUC) montelukastui sumažėjo apie
40% pacientams, kuriems kartu buvo skiriama fenobarbitalio. Kadangi
montelukastą metabolizuoja CYP 3A4, ypatingai atsargiems reikia būti
vaikams, kai montelukastas skiriams kartu su CYP 3A4 induktoriais, tokiais
kaip fenitoinas, fenobarbitalis ir rifampicinas.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėra klinikinių tyrimų su nėščiomis ar maitinančiomis moterimis. Tyrimai su
gyvūnais neįrodė kenksmingo poveikio nėštumui ar embriono ir vaisiaus
vystymuisi. Tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad montelukastas išsiskiria su
pienu (žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys”). Nežinoma, ar
montelukastas išsiskiria su motinos pienu. Montelukasto nėštumo metu ar
maitinančioms motinoms vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus
atvejus.
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Tikima, kad montelukastas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.
Tačiau labai retai buvo pranešta apie mieguistumą.
Nepageidaujamas poveikis
Montelukastas buvo įvertintas astmos klinikiniuose tyrimuose:
* 4 mg granulės – 175 vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų;
* 4 mg kramtomosios tabletės – 573 vaikams nuo 2 iki 5 metų;
* 5 mg kramtomosios tabletės – apie 1100 vaikų nuo 6 iki 14 metų;
* 10 mg plėvele dengtos tabletės – apie 4000 15 metų ir vyresniems
pacientams.
Apie šias su vaisto vartojimu susijusias nepageidaujamas reakcijas
pacientams, sergantiems astma ir gydytiems montelukastu, placebu
kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose pranešta dažnai (> 1/100, < 1/10),
dažniau kaip placebą vartojusiems pacientams:
PACIENTAI, SERGANTYS ASTMA
Organų sistemos klasė
Vaikai nuo 6 mėnesių iki 2 metų (vienas 6 savaičių tyrimas, n=175)
Vaikai nuo 2 iki 5 metų (vienas 12 savaičių tyrimas, n=461)
Vaikai nuo 6 iki 14 metų (vienas 8 savaičių tyrimas, n=201)
15 metų ir vyresni suaugę pacientai (du 12 savaičių tyrimai, n=795)
Bendri sutrikimai
pilvo skausmas
Virškinimo trakto sutrikimai
viduriavimas
troškulys
Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai
hiperkinezija
galvos skausmas
galvos skausmas
Kvėpavimo sistemos sutrikimai
dusulys
Odos ir odos priedėlių sutrikimai
egzematozinis dermatitis, bėrimas
Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedaug pacientų, sergančių astma,
pratęsus gydymą iki 2 metų suaugusiesiems ir iki 6 mėnesių vaikams nuo 6 iki
14 metų, šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė.
Suvestiniais duomenimis, 502 pacientai nuo 2 iki 5 metų buvo gydomi
montelukastu mažiausiai 3 mėnesius, 338 – 6 mėnesius ir ilgiau bei 256
pacientai – 12 mėnesių ir ilgiau. Gydymą pratęsus, šalutinių reiškinių
pobūdis taip pat nepasikeitė.
Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų šalutinių reiškinių pobūdis nepasikeitė
gydant iki 3 mėnesių.
Montelukasto poveikis buvo įvertintas pacientams, kuriems yra sezoninis
alerginis rinitas (2199 15 metų ir vyresniems suaugusiesiems bei 280 vaikų
nuo 2 iki 14 metų). Per 2 savaičių placebu kontroliuojamus klinikinius
tyrimus nepranešta apie dažnas (> 1/100, < 1/10) nepageidaujamas reakcijas,
susijusias su vaisto vartojimu, montelukastą vartojusiems pacientams bei
dažniau pasitaikančias negu placebą vartojusiems pacientams. 4 savaičių
placebu kontroliuojamame klinikin
iame tyrime vaisto saugumo vartoti p
obūdis atitiko 2 savaičių tyrimo duomenis.
Vaistui patekus į rinką
Kai vaistas jau buvo rinkoje, labai retai (< 1/10000) pranešta apie šias
nepageidaujamas reakcijas, taip pat ir pavienius atvejus:
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimus: padidėjusį polinkį į kraujavimą;
Imuninės sistemos sutrikimus: padidėjusio jautrumo reakcijas, taip pat ir
anafilaksiją, angioedemą, dilgėlinę, niežėjimą, bėrimą, ir vieną pranešimą
apie eozinofilinę kepenų infiltraciją;
Nervų sistemos ir psichikos sutrikimus: galvos svaigimą, neįprastus sapnus,
taip pat ir košmarus, haliucinacijas, mieguistumą, nemigą, paraesteziją ir
hipoesteziją, dirglumą, susijaudinimą, taip pat ir agresyvų elgesį,
neramumą, traukulius;
Raumenų ir kaulų sutrikimus: artralgiją, mialgiją, taip pat ir mėšlungį;
Virškinimo trakto sutrikimus: viduriavimą, burnos sausmę, dispepsiją,
pykinimą, vėmimą;
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimus: padidėjusią transaminazių (ALT, AST)
koncentraciją plazmoje, cholestazinį hepatitą;
Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus: mėlynių susidarymą, širdies
plakimą;
Bendrus sutrikimus: asteniją ir (arba) nuovargį, negalavimą, edemą.
Labai retai pranešta apie Churg-Strauss sindromą (CSS) gydant pacientus,
kurie serga astma, montelukastu. Tačiau šio sindromo priežastinis ryšys su
montelukasto vartojimu nenustatytas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir
atsargumo priemonės”).
Perdozavimas
Nėra specialios informacijos, kaip gydyti perdozavus montelukastą. Lėtinės
astmos tyrimų metu suaugusiems pacientams 22 savaites buvo skiriama
montelukasto iki 200 mg per parą ir trumpalaikių tyrimų metu apie vieną
savaitę – iki 900 mg per parą, bet kliniškai svarbių šalutinių reiškinių
nebuvo.
Kai vaistas jau buvo rinkoje, taip pat remiantis klinikinių tyrimų
duomenimis, pranešama apie perdozavimą vaikams, vartojusiems mažiausiai 150
mg montelukasto per parą. Stebėti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai
atitiko suaugusiųjų ir vyresnių vaikų saugumo vartoti pobūdį. Daugumoje
pranešimų apie perdozavimą nepranešama apie šalutinius reiškinius.
Dažniausiai stebėti šalutiniai reiškiniai buvo troškulys, mieguistumas,
midriazė, hiperkinezija ir pilvo skausmas.
Nežinoma, ar montelukastas dializuojasi atliekant peritoninę dializę arba
hemodializę.
FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – antiastminiai sisteminio vartojimo vaistai,
leukotrienų receptorių antagonistai.
ATC kodas – R03D C03.
Cisteinil-leukotrienai (LTC4, LTD4, LTE4) yra stiprūs uždegimo eikozanoidai,
išskiriami įvairių ląstelių, taip pat tukliųjų bei eozinofilų. Šie svarbūs
proastminiai mediatoriai susijungia su cisteinil-leukotrienų (CysLT)
receptoriais. CysLT 1-ojo tipo (CysLT1) receptoriai yra žmogaus kvėpavimo
takuose (įskaitant kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląsteles ir makrofagus)
bei kitose uždegiminėse ląstelėse (įskaitant eozinofilus ir kai kurias
mieloidines kamienines ląsteles). CysLT siejami su astmos ir alergin
io rinito patofiziologija. Sergant astma, kvėpavimo takuose leukotrienai
sukelia įvairių patofiziologinių pokyčių, iš jų ir bronchų spazmą, gleivių
sekreciją, kapiliarų laidumą bei eozinofilų kaupimąsi. Sergant alerginiu
rinitu, dėl alergeno poveikio nosies gleivinėje atsipalaiduoja CysLT ir
ankstyvos, ir vėlyvos reakcijos fazės metu, ir tada pasireiškia alerginio
rinito simptomai. Intranazalinė provokacija CysLT padidino nosies kvėpavimo
takų pasipriešinimą bei nosies obstrukcijos simptomus.
Montelukastas yra veiklus geriamasis junginys. Turėdamas didelį afinitetą ir
būdamas selektyvus, jis jungiasi su CysLT1 receptoriais. Klinikiniuose
tyrimuose net tokia maža kaip 5 mg montelukasto dozė slopina bronchų spazmą
po LTD4 inhaliacijos.
Išgėrus montelukasto, po 2 valandų pasireiškia bronchų dilatacija. Dėl šio
poveikio sustiprėja bronchų dilatacija, sukelta agonisto. Gydymas
montelukastu slopino ir ankstyvos, ir vėlyvos fazės bronchų spazmą,
išprovokuotą antigeno. Vartojant montelukastą, palyginus su placebu,
periferiniame kraujyje sumažėjo eozinofilų suaugusiesiems ir vaikams. Kitame
tyrime, vartojant montelukastą, labai sumažėjo eozinofilų kvėpavimo takuose
(matuojant skrepliuose).
Suaugusiesiems ir vaikams nuo 2 iki 14 metų vartoja
nt montelukastą, palyginus su placebu, periferiniame kraujyje sumažėjo
eozinofilų, o pagerėjo astmos klinikinių simptomų kontrolė.
Tyrimuose su suaugusiaisiais, vartojant 10 mg montelukasto vieną kartą per
parą, palyginus su placebu, labai pagerėjo rytinis FEV1 (10,4% palyginus su
2,7% pokyčiu nuo pradinio lygio), didžiausias iškvėpimo greitis (PEFR) (24,5
l/min palyginus su 3,3 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir labai sumažėjo
bendras -agonistų vartojimas (-26,1% palyginus su -4,6% pokyčiu nuo pradinio
lygio). Labai pagerėjo pacientų pranešamų dienos ir nakties astmos simptomų
skalė palyginus su placebu.
Tyrimai su suaugusiaisiais įrodė, kad montelukastas sustiprina kartu
vartojamų inhaliuojamųjų kortikosteroidų klinikinį poveikį (FEV1 procentinis
pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant inhaliuojamąjį
beklometazoną ir montelukastą palyginus su beklometazono vartojimu: 5,43% ir
1,04%; vartojant -agonistą: -8,70% ir 2,64%). Palyginus su inhaliuojamuoju
beklometazonu (200 µg per parą per rezervuarą), vartojant montelukastą,
pradinis atsakas buvo greitesnis, nors per 12 savaičių tyrimą vidutinis gy
dymo efektyvumas, gydant beklometazonu, buvo didesnis (FEV1 procentinis
pokytis nuo pradinio lygio atitinkamai vartojant montelukastą palyginus su
beklometazono vartojimu: 7,49% ir 13,3%; vartojant -agonistą: -28,28% ir
-43,89%). Tačiau didelei daliai pacientų, gydytų montelukastu, palyginus su
gydymu beklometazonu, klinikinis atsakas buvo panašus (pvz., 50% pacientų,
gydytų beklometazonu, FEV1 pagerėjo vidutiniškai 11% ir daugiau virš
pradinio lygio, kuomet 42% montelukastu gydytų pacientų pasiekė tokį pat
atsaką).
12 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu vaikams nuo 2 iki 5 metų 4 mg
montelukasto, vartojamo vieną kartą per parą, pagerino, palyginus su
placebu, astmos kontrolės rodiklius, neatsižvelgiant į kartu skiriamą
palaikomąjį gydymą (inhaliuojamaisiais ar purškiamais kortikosteroidais ar
inhaliuojamuoju ar purškiamu natrio kromoglikatu). 60% pacientų kitokio
palaikomojo gydymo negavo. Palyginus su placebu, montelukastas reikšmingai
palengvino dienos (pavyzdžiui, kosulį, dusulį, sunkumą kvėpuoti ir veiklos ribojimą) ir nakties simptomus, taip pat reikšmingai sumažino (agonistų vartojimą pagal poreikį bei
kortikosteroidų vartojimą priepuoliui slopinti. Montelukastą vartojantiems
pacientams buvo reikšmingai daugiau dienų be astmos negu gavusiems placebą. Gydomasis poveikis pasireiškė po pirmosios dozės.
Duomenys apie montelukasto efektyvumą vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų gauti
ekstrapoliuojant turimus efektyvumo duomenis 2 metų ir vyresniems vaikams ir
pagrindžiant panašiais farmakokinetikos duomenimis, taip pat prielaida, kad
ligos eiga, patofiziologija ir vaisto poveikis šioms dviems grupėms iš esmės
yra tokie pat.
8 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų, vartojant 5 mg
montelukasto, palyginus su placebu, labai pagerėjo kvėpavimo funkcija (FEV1
– 8,71% palyginus su 4,16% pokyčiu nuo pradinio lygio, PEFR – 27,9 l/min
palyginus su 17,8 l/min pokyčiu nuo pradinio lygio) ir sumažėjo -agonistų
pagal poreikį vartojimas (-11,7% palyginus su +8,2% pokyčiu nuo pradinio
lygio).
12 savaičių tyrime, vartojant montelukastą suaugusiesiems, labai sumažėjo
fizinio krūvio sukeliamas bronchų spazmas (exercise-induced
bronchoconstriction, EIB) (didžiausias FEV1 sumažėjimas, vartojant
montelukastą, – 22,33% palyginus su 32,40%, vartojant placebą; laikas, per
kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio
lygio, – 44,22 min ir 60,64 min). Šis poveikis nekito per visą 12 savaičių
tyrimo laikotarpį. EIB sumažėjimas taip pat pasireiškė trumpalaikiame
tyrime, kuriame dalyvavo vaikai nuo 6 iki 14 metų (didžiausias FEV1
sumažėjimas – 18,27% ir 26,11%; laikas, per
kurį FEV1 grįžo iki lygio, besiskiriančio ne daugiau kaip 5% nuo pradinio
lygio, – 17,76 min ir 27,98 min). Abiejuose tyrimuose gydomasis poveikis pasire
iškė vieną kartą per parą vartojimo laikotarpio pabaigoje.
Aspirinui jautriems pacientams, kurie serga astma, kartu vartojantiems
inhaliuojamuosius ir (arba) geriamuosius kortikosteroidus, gydant
montelukastu, palyginus su placebu, labai pagerėjo astmos kontrolė (FEV1 –
8,55% palyginus su -1,74% pokyčiu nuo prad
inio lygio ir sumažėjo bendras -agonistų vartojimas: -27,78% palyginus su
2,09% pokyčiu nuo pradinio lygio).
1189 15 metų ir vyresnių pacientų, kurie serga sezoniniu alerginiu rinitu,
vartojusių montelukastą po 10 mg vieną kartą per parą vakare, palyginus su
placebu, statistiškai patikimai pagerėjo pirminis dydis – nosies dienos
simptomų skalė bei ją sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas,
rinorėja, nosies niežėjimas ir čiaudulys); nakties simptomų skalė bei ją
sudarantys atskiri komponentai (nosies užgulimas prabudus, sunkumas užmigti
ir prabudimai naktį); sudėtinė dienos ir nakties simptomų skalė (sudaryta iš nosies dienos ir nakties simptomų skalių), taip pat bendras pacientų bei gydytojų alerginio rinito vertinimas, palyginus su placebu.
Kitame 4 savaičių tyrime, kuriame 445 15 metų ir vyresni pacientai,
sergantys sezoniniu alerginiu rinitu, vartojo 10 mg montelukasto tabletes
vieną kartą per parą ryte, efektyvumas pirmosiomis 2 įvadinėmis savaitėmis labai skyrėsi nuo placebo ir atitiko poveikį, kuris buvo stebimas, kai tyrimuose vaistas buvo vartojamas vakare.
Be to, vartojant montelukastą visas 4 savaites, jo poveikis atitiko 2 savaičių vartojimo rezultatus.
Montelukasto efektyvumas sezoninio alerginio rinito gydymui nebuvo tirtas
atskirai tyrimuose su vaikais. Saugumas buvo įrodytas tyrime su vaikais.
2-14 metų vaikai, kuriems buvo diagnozuotas sezoninis alerginis rinitas,
vartojo montelukastą, kurio paros dozė buvo 4 mg (vaikams nuo 2 iki 5 metų) arba 5 mg (vaikams nuo 6 iki 14 metų). Kai montelukasto buvo vartojama rekomenduojamomis dozėmis, jo farmakokinetika buvo panaši vaikų ir suaugusiųjų populiacijose. Kadangi sezoninio alerginio rinito eiga ir mont
elukasto farmakokinetika yra panaši vaikų ir suaugusių pacientų,
montelukasto efektyvumo suaugusiesiems duomenys gali būti ekstrapoliuojami
vaikų populiacijai.
Per dvigubai aklą gydymo laikotarpį sergantiems sezoniniu alerginiu rinitu
15 metų ir vyresniems pacientams, kurie gydėsi montelukastu, eozinofilų
skaičius periferiniame kraujyje, palyginus su placebu, sumažėjo 13%.
Farmakokinetinės savybės
Rezorbcija. Išgertas montelukastas greitai rezorbuojasi. Suaugusiam
pacientui išgėrus 10 mg plėvele dengtą tabletę nevalgius, vidutinė
didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) būna po 3 valandų (Tmax). Geriamojo
vaisto vidutinis biologinis prieinamumas yra 64%. Įprastinis maistas jam ir Cmax įtakos neturi. Vaistas buvo saugus ir efektyvus klinikiniuose tyrimuose, kuriuose 10 mg plėvele dengtos tabletės buvo vartojamos nepriklausomai nuo maitinimosi laiko.
Suaugusiems pacientams, išgėrusiems 5 mg kramtomąją tabletę nevalgius, Cmax
susidaro po 2 valandų. Geriamojo vaisto vidutinis biologinis prieinamumas
yra 73%. Įprastinis maistas jį sumažina iki 63%.
Vaikams nuo 2 iki 5 metų, išgėrusiems 4 mg kramtomąją tabletę nevalgius,
Cmax susidaro po 2 valandų. Vidutinė Cmax yra 66% didesnė, o vidutinė Cmin
– mažesnė negu suaugusiesiems, vartojantiems 10 mg tabletes.
4 mg granulės ir 4 mg kramtomosios tabletės buvo bioekvivalentiškos, kai
vaistus vartojo nevalgę suaugusieji. Vaikams nuo 6 mėnesių iki 2 metų,
išgėrusiems 4 mg granulių, Cmax susidaro po 2 valandų. Cmax yra apie 2
kartus didesnė negu suaugusiųjų, vartojančių 10 mg tabletes. Pagal AUC (atitinkamai 1225,7 ir 1223,1 ng ( h/ml vartojant obuolių tyrelę ir jos nevartojant bei atitinkamai 1191,8 ir 1148,5ng ( h/ml vartojant riebų įprastą maistą ir jo nevartojant) kartu su granulėmis vartojama obuolių tyrelė arba riebus įprastas maistas neturėjo kliniškai svarbios įtakos montelukasto farmakokinetikai.
Pasiskirstymas. Daugiau kaip 99% montelukasto susijungia su plazmos
baltymais. Montelukasto pasiskirstymo tūris, kai susidaro pusiausvyrinė
koncentracija, vidutiniškai yra 8-11 litrų. Radioaktyviai žymėto
montelukasto tyrimai su žiurkėmis įrodė, kad jo nedaug praeina pro hematoencefalinį barjerą. Be to, praėjus 24 valandoms po vartojimo, radioaktyviai žymėtos medžiagos koncentracija visuose kituose audiniuose buvo labai maža.
Biotransformacija. Montelukastas yra intensyviai metabolizuojamas. Atliekant
tyrimus, nei vaikams, nei suaugusiesiems, vartojantiems gydomąsias
montelukasto dozes, neaptinkama patvarių metabolitų.
Tyrimai in vitro, vartojant žmogaus kepenų mikrosomas, rodo, kad,
metabolizuojant montelukastą, dalyvauja citochromai P450 3A4, 2A6 ir 2C9.
Tolesnių tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis in vitro duomenimis,
gydomosios montelukasto koncentracijos plazmoje neslopina citochromų P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ar 2D6. Metabolitų įtaka montelukasto gydomajam poveikiui yra minimali.
Eliminacija. Sveikų suaugusiųjų montelukasto plazmos klirenso vidurkis yra
45 ml/min. Po išgertos radioaktyviai žymėto montelukasto dozės, 86% radioaktyviosios medžiagos buvo nustatyta 5 dienas rinktose fekalijose ir <
0,2% – šlapime. Tai vertinant kartu su biologinio prieinamumo duomenimis, paaiškėja, kad geriamasis montelukastas ir jo metabolitai pasišalina beveik vien tik su tulžimi.
Pacientų apibūdinimas. Vyresniems pacientams, taip pat tiems pacientams,
kuriems yra nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas, dozės
specialiai parinkti nereikia. Neatlikta tyrimų su pacientais, kuriems yra
inkstų nepakankamumas. Kadangi montelukastas ir jo metabolitai pasišalina su tulžimi, nebūtina koreguoti dozės pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Nėra klinikinių duomenų apie montelukasto farmakokinetiką pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh rodiklis
> 9).
Didelės montelukasto dozės (nuo 20 iki 60 kartų didesnės už rekomenduojamas
suaugusiųjų dozes) sumažino teofilino koncentraciją plazmoje. Šio poveikio
nestebėta, kuomet buvo vartojama rekomenduojama 10 mg dozė vieną kartą per
parą.
Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Toksinio poveikio tyrimuose su gyvūnais buvo stebimi laikini minimalūs
plazmos ALT, gliukozės, fosforo ir trigliceridų koncentracijos biocheminiai
pokyčiai. Toksinio poveikio gyvūnams požymiai buvo padidėjusi seilių
sekrecija, virškinimo trakto simptomai, viduriavimas ir jonų balanso sutrikimas. Šie reiškiniai pasireiškė, kai buvo skiriama dozė, kuri sukėlė daugiau kaip 17 kartų didesnę ekspoziciją negu stebima vartojant klinikines dozes. Nepageidaujami reiškiniai beždžionėms pasitaikė, kai buvo skiriama 150 mg/kg per parą ir didesnės dozės (daugiau kaip 232 kartus didesnė sisteminė ekspozicija negu vartojant klinikines dozes). Tyrimuose su gyvūnais montelukastas neveikė vaisingumo ar dauginimosi, kai sisteminė ekspozicija buvo didesnė už klinikinę daugiau kaip 24 kartus. Nežymiai sumažėjo žiurkiukų kūno svoris vaisingumo tyrime su žiurkėmis, kai buvo skiriama 200 mg/kg per parą dozė (69 kartus daugiau kaip klinikinė sisteminė ekspozicija). Tyrimuose su triušiais dažniau buvo stebimas nepilnas sukaulė
jimas, palyginus su kontrolinės grupės gyvūnais, kai sisteminė ekspozicija
buvo daugiau kaip 24 kartus didesnė negu stebima vartojant klinikines dozes.
Žiurkėms anomalijų nestebėta. Gyvūnams montelukastas praeina placentos
barjerą ir išsiskiria su patelių pienu.
Vienkartinės geriamosios montelukasto natrio druskos dozės iki 5000 mg/kg
pelių ir žiurkių (atitinkamai 15 000 mg/m2 ir 30 000 mg/m2 pelėms ir
žiurkėms) mirčių nesukėlė. Tai buvo didžiausia tirta dozė. Ji yra 25 000
kartų didesnė už rekomenduojamą paros dozę suaugusiesiems (apskaičiuotą, kai suaugęs pacientas sveria 50 kg).
Nustatyta, kad montelukastas nėra fototoksiškas pelėms UVA, UVB ar matomam
saulės spindulių spektrui, kai vartojama iki 500 mg/kg per parą dozė
(maždaug daugiau kaip 200 kartų, remiantis sistemine ekspozicija).
Montelukastas nebuvo nei mutegeniškas tiek in vitro, tiek ir in vivo, nei
tumorogeniškas graužikų rūšims.
FARMACINĖ INFORMACIJA
Pagalbinių medžiagų sąrašas
Vienoje 10 mg plėvele dengtoje tabletėje yra šių pagalbinių medžiagų:
mikrokristalinės celiuliozės, laktozės monohidrato (89,3 mg),
kroskarmeliozės natrio druskos, hidroksipropilceliuliozės ir magnio
stearato. Plėvelė sudaryta iš hipromeliozės, hidroksip
ropilceliuliozės, titano dioksido (E 171), geležies raudonojo ir geltonojo
oksidų (E 172) bei karnaubo vaško.
Nesuderinamumas
Nežinomas.
Tinkamumo laikas
4 mg granulės, 4 mg ir 5 mg kramtomosios tabletės – 2 metai.
10 mg plėvele dengtos tabletės – 3 metai.
Specialios laikymo sąlygos
Laikyti gamintojo pakuotėje.
Pakuotė ir jos turinys
SINGULAIR yra išleidžiamas poliamido/PVC/aliuminio lapeliais kartono
dėžutėse po 28 tabletes.
Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija
Specialių reikalavimų nėra.
REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS
UAB „Merck Sharp & Dohme”
Geležinio Vilko 18A
01112 Vilnius
Lietuva
PIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA
5 mg kramtomosios tabletės ir 10 mg plėvele dengtos tabletės – 1998-03-31
Specialių reikalavimų nėra.
REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS
UAB „Merck Sharp & Dohme”
Geležinio Vilko 18A
01112 Vilnius
Lietuva
PIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA
5 mg kramtomosios tabletės ir 10 mg plėvele dengtos tabletės – 1998-03-31
