Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu) ir 2 mg drospirenono.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
Plėvele dengtos tabletės
Rausvos spalvos, apvalios, išgaubtais paviršiais tabletės, kurių vienoje pusėje taisyklingame šešiakampyje įspaustos raidės ,,DL”.
Terapinės indikacijos
Hormonų pakeičiamoji terapija moterims, kurioms yra estrogenų nepakankamumo simptomų praėjus daugiau nei metams po menopauzės. Osteoporozės profilaktikai moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ateityje ir kurios netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistų, arba jie yra kontraindikuotini.
Moterys, nevartojančios hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) vaistų arba keičiančios kitą nuolat vartojamą sudėtinį preparatą, gali pradėti gydymą bet kuriuo metu. Keičiant ciklinį, nuoseklų kombinuotos HPT režimą, gydytis reikia pradėti kitą dieną po ankstesniojo pabaigos.
– Dozavimas
Viena tabletė per parą. Kiekvienas lizdinis lakštas yra skirtas 28 gydymo dienoms.
– Vartojimo metodas
Tabletė nuryjama nekramtyta, užsigeriant nedideliu kiekiu skysčio, neatsižvelgiant į valgį. Gydymas yra nepertraukiamas, todėl pabaigus pakuotę, nauja pradedama nedarant pertraukos. Geriausiai tabletes vartoti kasdien tuo pačiu metu. Pamiršus išgerti tabletę, tai atlikti kaip įmanoma greičiau. Tačiau jeigu praėjo daugiau negu 24 valandos, papildomos tabletės gerti nereikia. Pamiršus išgerti kelias tabletes iš eilės, gali prasidėti kraujavimas iš makšties.
Pomenopauzinių simptomų gydymui turėtų būti vartojama mažiausia efektyvi dozė.
Pradedant gydyti ir toliau gydant pomenopauzinius simptomus reikia vartoti mažiausią efektyvią dozę ir kuo trumpiau (taip pat žr. 4.4 skyrių).
– Kraujavimas iš makšties, kurio priežastis neaiški
– Esamas, buvęs ar įtariamas krūties vėžys
– Esamas ar įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys)
– Negydyta gimdos gleivinės hiperplazija
– Buvusi arba esama idiopatinė venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija)
– Aktyvi arba neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga (pavyzdžiui, krūtinės angina, miokardo infarktas)
– Ūminė arba persirgta kepenų liga, kol kepenų funkcijos rodikliai nėra normalūs
– Porfirija
– Sunkus ir ūminis inkstų nepakankamumas
– Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai
Vyresnių kaip 65 metų amžiaus moterų gydymo patirtis yra ribota.
Pomenopauziniams simptomams gydyti HPT turi būti pradedama tik tada, kai jie neigiamai veikia gyvenimo kokybę. Kiekvienu atveju bent kartą per metus reikėtų atidžiai įvertinti HPT riziką ir naudą ir šį gydymą tęsti tik tol, kol naudos daugiau nei rizikos.
Pacientės medicininis ištyrimas ir tolimesnė priežiūra
Prieš pradedant ar atnaujinant HPT turi būti surinkta išsami asmens ir šeimos anamnezė. Fizinį tyrimą (įskaitant dubens ir krūtų) reikia atlikti atsižvelgiant į anamnezės duomenis, kontraindikacijas ir įspėjimus. Gydant rekomenduojami periodiniai patikrinimai, kurių dažnis ir būdas yra parenkami kiekvienai moteriai individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius krūtų pokyčius jos turėtų pranešti gydytojui ar slaugytojui. Tyrimai, įskaitant mamografiją,turi būti atliekami pagal esamą patikros pr aktiką, atsižvelgiant į klinikinius pacientės poreikius.
Jei yra, anksčiau buvo ir (arba) nėštumo ar ankstesnio gydymo hormonais metu paūmėjo bent viena iš toliau išvardintų būklių, pacientę būtina atidžiai stebėti. Reikia atsižvelgti į tai, kad šios būklės gali pasikartoti ar paūmėti, gydant Angeliq:
– Lejomioma (gimdos fibroidai) arba endometriozė
– Buvę tromboemboliniai sutrikimai arba jų rizikos faktoriai (žr. toliau)
– Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pavyzdžiui, I laipsnio krūties vėžio paveldimumas
– Hipertenzija
– Kepenų sutrikimai (pavyzdžiui, kepenų adenoma)
– Cukrinis diabetas (tiek pažeidęs kraujagysles, tiek jų nepažeidęs)
– Tulžies akmenligė
– Migrena arba (stiprus) galvos skausmas
– Sisteminė raudonoji vilkligė
– Buvusi gimdos gleivinės hiperplazija (žr. toliau)
– Epilepsija
– Bronchų astma
– Otosklerozė
Skubaus gydymo nutraukimo priežastys:
Gydymą reikia nutraukti, pastebėjus kontraindikaciją, taip pat jeigu yra šios situacijos:
– Gelta arba pablogėjusi kepenų funkcija
– Reikšmingai padidėjęs kraujospūdis
– Naujai prasidėjęs migreninio tipo galvos skausmas
– Nėštumas
Gimdos gleivinės hiperplazija
Kuomet ilgai vartojami vieni estrogenai, padidėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, pridėjus progestageno mažiausiai dvylikai ciklo dienų, ši rizika žymiai sumažėja. Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali atsirasti kraujavimas arba tepių išskyrų. Jeigu kraujavimas prasideda tik po kurio laiko arba tęsiasi nutraukus gydymą, reikia ieškoti priežasties, galbūt atlikti ir gimdos gleivinės biopsiją, kad būtų paneigta piktybinė liga.
Krūties vėžys
Randomizuoto placebu kontroliuoto Moterų sveikatos iniciatyvos (angl. Women’s Health Initiative – WHI) tyrimo ir epidemiologinių tyrimų, įskaitant Milijono moterų tyrimą (angl. Million Women Study – MWS) duomenimis, moterims, kelis metus hormonų pakeičiamajai terapijai vartojančioms estrogenus, estrogenų ir progestagenų derinius arba tiboloną, padidėja krūties vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių). Kokia bebūtų HPT, padidėjusi rizika išryškėja per keletą gydymo metų ir tęsiant gydymą toliau didėja, tačiau nutraukus gydymą, per kelis metus (daugiausia per penkerius) grįžta iki pradinio lygio.
MWS duomenimis, santykinė krūties vėžio rizika, gydant konjuguotais kumelės estrogenais (angl. santr. CEE) arba estradioliu (E2), buvo didesnė papildomai vartojant progestageną, nepaisant to, ar pastarojo kartu vartota nuosekliai ar nepertraukiamai, ir nepaisant jo tipo. Nėra įrodymų, kad rizika priklausytų nuo skirtingų vartojimo būdų. WHI tyrimo duomenimis, nepertraukiamas konjuguoto kumelės estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (CEE + MPA) derinio vartojimas turėjo įtakos krūties vėžiui – navikai buvo šiek tiek didesni, ir dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius lyginant su placebu.
HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais ir progestagenais, didina mamogramų tankį, o tai gali apsunkinti krūties vėžio radiologinę diagnostiką.
Venų tromboembolija
HPT yra susijusi su padidėjusia santykine venų tromboembolijos (VTE) rizika, t. y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija. Vienu randomizuotu kontroliuojamu tyrimu ir epidemiologiniais tyrimais nustatyta 2-3 kartus didesnė rizika HPT vartojančioms moterims negu nevartojančioms. HPT nevartojančioms 50?59 metų moterims 5 metus VTE pasireikš maždaug 3 iš 1000, o 60-69 metų moterims – 8 iš 1000. Nustatyta, kad sveikoms 50?59 metų moterims, 5 metus vartojančioms hormonų pakeičiamąją terapiją, papildomų VTE atvejų skaičius bus nuo 2 iki 6 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų, o 60-69 metų moterims – nuo 5 iki 15 (geriausias įvertis = 9) 1000 moterų. Tokie sutrikimai labiau tikėtini pirmaisiais HPT taikymo metais negu vėliau.
Bendrai pripažinti VTE rizikos faktoriai yra pacientei ar jos šeimos nariams buvęs šis sutrikimas, didelio laipsnio nutukimas (KMI > 30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Nėra vienodos nuomonės apie galimą venų varikozės įtaką VTE.
Didesnė VTE rizika yra pacientėms, kurioms jau buvo VTE arba yra trombofilinė būklė. HPT gali padidinti šią riziką. Asmens arba reikšminga šeimos tromboembolijų arba kartotinių spontaninių abortų anamnezė turi būti išsiaiškinta, siekiant atmesti trombofilinę predispoziciją. Pacientėms, kurioms trombofiliniai faktoriai kruopščiai neįvertinti arba nepradėtas gydymas antikoaguliantais, HPT kontraindikuotina. Antikoaguliantus vartojančioms moterims būtina kruopščiai įvertinti HPT naudą ir riziką.
VTE rizika laikinai padidėja, esant ilgalaikei imobilizacijai, didesnei traumai ar operacijai. Kaip ir visiems pooperaciniams ligoniams, didelis dėmesys turi būti skiriamas VTE profilaktikos priemonėms. Jeigu planuojama ilgalaikė pooperacinė imobilizacija, ypač po pilvo arba ortopedinių apatinių galūnių operacijų, būtina laikinai nutraukti HPT likus 4?6 savaitėms iki operacijos. Gydymo negalima atnaujinti tol, kol moteris netaps visiškai mobilia.
Jeigu pradėjus gydymą atsiranda VTE, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientės turėtų būti informuotos, kad atsiradus galimiems tromboembolijos simptomams (pavyzdžiui, skausmingam kojos patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, dusuliui), turi tuojau pat kreiptis į gydytoją.
Koronarinė širdies liga (KŠL)
Randomizuoti kontroliuojamieji tyrimai neįrodo ilgalaikio gydymo konjuguotųjų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) deriniu naudos širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelių klinikinių tyrimų – WHI ir HERS (angl. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) – rezultatai parodė galimą padidėjusią sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis riziką pirmaisiais gydymo metais ir visai jokių privalumų. Nepakanka randomizuotų kontroliuojamųjų tyrimų, tyrusių kitų HPT preparatų poveikį sergamum ui širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumui nuo jų, duomenų , todėl neaišku, ar šios išvados tinka ir kitiems HPT preparatams.
Insultas
Vieno didelio randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI tyrimo) antrinis rezultatas parodė, kad sveikoms moterims, nepertraukiamai gydytoms konjuguotų estrogenų ir MPA deriniu, padidėja išeminio insulto rizika. Nustatyta, kad 50-59 metų moterims, negaunančioms HPT, insultų skaičius per 5 metus yra 3 1000 moterų, o 60?69 metų moterims- 11 iš 1000 moterų. Apskaičiuota, kad 50-59 metų moterims, 5 metus vartojančioms konjuguotus estrogenus ir MPA, papildomų insultų skaičius bus tarp 0 ir 3 (geriausias įvertis =1) 1000 moterų, o 60-69 metų moterims nuo 1 iki 9 (geriausias įvertis = 4) 1000 moterų. Nežinoma, ar rizika padidėja vartojant ir kitus HPT preparatus.
Kiaušidžių vėžys
Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, ilgalaikis (mažiausiai 5?10 metų) vien tik estrogenų HPT preparatų vartojimas moterims, kurių gimda pašalinta, yra susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Neaišku, ar ilgalaikė kombinuota HPT kelia kitokią riziką, negu vien estrogenų preparatai.
Kitos būklės
Estrogenai gali sukelti skysčių susilaikymą, todėl pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti.
Moteris, kurioms prieš gydymą nustatoma hipertrigliceridemija, reikia atidžiai stebėti estrogenų pakeičiamosios ar hormonų pakeičiamosios terapijos metu, nes tokias moteris gydant estrogenais retai ryškiai padidėjo trigliceridų koncentracija, ir tai sukėlė pankreatitą.
Estrogenai didina skydliaukės hormonus jungiančio globulino (angl. thyroid binding globulin, TBG) koncentraciją, dėl to daugėja cirkuliuojančio bendrojo skydliaukės hormono kiekis; tai nustatoma matuojant su baltymais sujungtą jodą, T4 (kolonėlinės chromatografijos arba radioimuniniu metodu) arba T3 koncentraciją (radioimuniniu metodu). Sumažėjęs dervos sugeriamas T3 kiekis rodo padidėjusią TBG koncentracija. Laisvų T4 ir T3 koncentracijos nekinta. Serume gali padaugėti kitų jungiančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus jungiančio globulino (angl. corticoid binding globulin, CBG), lytinius hormonus jungiančio globulino (angl. sex- hormone-binding globulin, SHBG), dėl to atitinkamai padaugėja cirkuliuojančių kortikosteroidų ir lytinių steroidų. Laisvų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracijos nekinta. Gali padaugėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno ir renino substrato, alfa1 antitripsino ir ceruloplazmino).
Nėra įrodymų, kad pagerėja pažintinė funkcija. Kai kuriais WHI tyrimo duomenimis, tikėtinos demencijos rizika padidėja moterims, kurios kombinuotą gydymą CEE ir MPA pradeda vyresnės kaip 65 metų. Nežinoma, ar šie duomenys gali būti taikomi jaunesnėms moterims po menopauzės ir kitiems HPT preparatams.
Angeliq progestinas yra aldosterono antagonistas, pasižymintis silpnomis kalį tausojančiomis savybėmis. Daugeliu atvejų kalio koncentracija neturėtų padidėti. Tačiau klinikinio tyrimo metu kai kurioms drospirenoną vartojusioms pacientėms, kurioms buvo lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas ir kurios kartu vartojo kalį tausojančių vaistų, šiek tiek, bet nereikšmingai, padidėjo kalio koncentracija serume. Kalio išsiskyrimas gali bųti sumažėjęs pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kal io koncentracija serume prieš gydymą siekia viršutinę normos ribą, ypač kartu vartojančioms kalį tausojančių vaistų, todėl joms pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama tirti serumo kalio koncentraciją. Taip pat žr. 4.5 skyrių.
Retkarčiais gali atsirasti chloazma, ypač jei moteriai jau buvo nėščiųjų chloazma. Moterims, linkusioms į chloazmą, reikėtų vengti tiesioginių saulės ar ultravioletinių spindulių HPT metu.
– Kitų vaistų poveikis preparatui Angeliq
Estrogenų [ir progestagenų] metabolizmas gali pagreitėti kartu vartojant medžiagas, kurios indukuoja vaistus metabolizuojančius fermentus, ypač citochromo P450 fermentus. Tai prieštraukuliniai (pavyzdžiui, fenobarbitalis, fenitoinas, karbamezapinas) ir priešinfekciniai preparatai (pavyzdžiui, rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).
Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra žinomi kaip stiprūs inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais, priešingai, turi indukcinių savybių. Augaliniai preparatai, į kurių sudėtį įeina jonažolės (Hypericum perforatum), gali indukuoti estrogenų [ir progestagenų] metabolizmą.
Kliniškai pagreitėjęs estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali susilpninti jų poveikį ir pakeisti kraujavimo iš gimdos pobūdį
Pagrindiniai drospirenono metabolitai susidaro nedalyvaujant citochromo P450 sistemai. Todėl mažai tikėtina, kad šios fermentinės sistemos inhibitoriai įtakotų drospirenono metabolizmą.
– Angeliq ir kitų vaistų sąveika
Fermentų slopinimo in vitro tyrimų bei vaistų sąveikos in vivo tyrimo, kurio metu moterys savanorės vartojo omeprazolį kaip žyminį substratą, duomenimis, drospirenonas nedidino kartu vartojamų vaistų koncentracijos plazmoje.
– Pacientėms, kurių inkstų funkcija normali, vartojant drospirenoną kartu su AKF inhibitoriais arba NSPUV, reikšmingo poveikio serumo kaliui nestebėta. Tačiau Angeliq ir aldosterono antagonistų arba kalį tausojančių diuretikų vartojimas netirtas. Todėl tokiais atvejais pirmojo gydymo ciklo metu būtina tirti kalio koncentraciją serume. Taip pat žr. 4.4 skyrių.
Nėštumas
Angeliq neskiriama nėštumo laikotarpiu. Jei vartodama Angeliq moteris pastoja, HPT reikia nutraukti nedelsiant. Nėra jokių klinikinių duomenų apie drospirenono poveikį nėštumo laikotarpiu. Gyvūnų tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Daugumos iki šiol atliktų epidemiologinių tyrimų, vertinusių neapdairaus estrogenų vartojimo su kitais progestagenais poveikį vaisiui, duomenys teratogeninio ar fetotoksinio poveikio neparodė.
Žindymas
Kūdikio žindymo laikotarpiu Angeliq vartoti negalima.
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepastebėta.
Toliau pateiktoje lentelėje parodyti Angeliq sukelto nepageidaujamo poveikio dažnis (pagal HARTS kūno sistemas ir žodyninius terminus). Šie dažniai remiasi nepageidaujamų reiškinių, registruotų keturių III fazės klinikinių tyrimų metų (n = 1532 moterys) ir bent galimai susijusių su gydymu 1 mg E2 kartu su 1 mg, 2 mg ar 3 mg DRSP, dažniais.
Gydant labai dažnai būna kraujavimas ir atsiranda tepių išskyrų. Per pirmus kelis gydymo mėnesius kraujavimo dažnis mažėja. Smulkiau apie kraujavimą žr. 5.1 skyrių. Labai dažnas simptomas buvo krūtų skausmas, pasitaikąs maždaug vienai iš penkių moterų.
Organų sistema Dažni reiškiniai(³ 1/100, < 1/10) Reti reiškiniai(³ 1/1000, <1/100) BENDRI SUTRIKIMAI Pilvo skausmas arba pūtimas, astenija, skausmas galūnėse. Skausmas nugaroje arba dubenyje, šaltkrėtis, bendras negalavimas. ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ SUTRIKIMAI – Migrena, hipertenzija, krūtinės skausmas, širdies plakimas, varikozinės venos, venų trombozė, paviršinis tromboflebitas, kraujagyslių išsiplėtimas. VIRŠKINIMO TRAKTO SUTRIKIMAI Pykinimas Virškinimo sutrikimas, padidėjęs apetitas, nenormalūs kepenų funkcijos rodikliai. METABOLIZMO IR MITYBOS SUTRIKIMAI – Generalizuota arba lokalizuota edema, kūno svorio padidėjimas, hiperlipidemija. RAUMENų, KAULų IR JUNGIAMOJO AUDINIO SUTRIKIMAI – Raumenų mėšlungis, artralgija. NERVŲ SISTEMOS SUTRIKIMAI Galvos skausmas, nuotaikos svyravimai, karščio pylimas, nervingumas. Nemiga, galvos svaigimas, sumažėjęs lytinis potraukis, sumažėjęs gebėjimas susikaupti, parestezijos, padidėjęs prakaitavimas, nerimas, burnos džiūvimas, galvos sukimasis. KVĖPAVIMO SISTEMOS SUTRIKIMAI – Dusulys. ODOS IR POODINIO AUDINIO SUTRIKIMAI – Alopecija, odos ir plaukų pokyčiai, hirsutizmas. SPECIALIEJI JUTIMAI – Skonio jutimo sutrikimas. ŠLAPIMO TAKŲ, LYTINĖS SISTEMOS IR KRŪTIES SUTRIKIMAI Gimdos fibroidų padidėjimas, gimdos kaklelio navikas, leukorėja, kraujavimas, gerybiniai krūtų navikai, krūtų padidėjimas. Vulvovaginitas, gimdos gleivinės arba kaklelio pažeidimas, dismenorėja, kiaušidės cista, šlapimo takų infekcijos ar šlapimo nelaikymas, krūtų paburkimas.
Daugelio epidemiloginių tyrimų ir vieno radomizuoto placebu kontroliuojamo (Moterų sveikatos iniciatyvos – WHI) tyrimo duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didėja, ilgėjant HPT trukmei.
Pagal kartotinę originalių 51 epidemiologinio tyrimo (kuriuos atliekant > 80 % atvejų buvo vartojami vien estrogenai) duomenų analizę ir epidemiologinio Milijono moterų tyrimo (MWS) duomenis, vien estrogenų HPT santykinės rizikos (RR) rodikliai yra panašūs – atitinkamai 1,35 (95 % PI 1,21-1,49) ir 1,3 (95 % PI 1,21-1,40).
Kelių epidemiologinių tyrimų duomenimis, bendra krūties vėžio rizika didesnė vartojant kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT negu vien estrogenus.
MWS duomenimis, palyginti su niekada HPT nevartojusiomis moterimis, įvairių tipų estrogenų ir progestagenų kombinuotos HPT taikymas buvo susijęs su didesne krūties vėžio rizika (RR = 2,00; 95 % PI 1,88?2,12) negu vien estrogenų HPT (RR = 1,30; 95 % PI 1,21-1,40) ar tibolono (RR = 1,45; 95 % PI 1,25-1,68).
WHI tyrimo duomenimis, po 5,6 metų estrogenų ir progestagenų (CEE + MPA) kombinuotos HPT taikymo rizikos rodiklis visoms vartojusioms moterims buvo 1,24 (95 % PI 1,01-1,54), palyginti su placebo grupės.
Pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis apskaičiuotos absoliučios rizikos pateikiamos toliau.
Žinant krūties vėžio vidutinį paplitimą išsivysčiusiose šalyse, pagal MWS nustatyta, kad:
– Maždaug 32 HPT nevartojančioms 50?64 metų moterims iš 1000 bus diagnozuotas krūties vėžys. – Iš 1000 moterų, vartojančių arba neseniai vartojusių HPT, papildomų atvejų skaičius bus: – vartojančioms vien estrogeno pakeičiamąją terapiją: – nuo 0 iki 3 (geriausias įvertis = 1,5), vartojant 5 metus; – nuo 3 iki 7 (geriausias įvertis = 5), vartojant 10 metų. – vartojančioms sudėtinę estrogenų ir progestageno HPT: – nuo 5 iki 7 (geriausias įvertis = 6), vartojant 5 metus; – nuo 18 iki 20 (geriausias įvertis = 19), vartojant 10 metų.
WHI tyrimo duomenimis, prognozuojama, kad po 5,6 stebėjimo metų dėl sudėtinės estrogenų ir progestageno HPT (CEE + MPA) 50-79 metų moterims bus papildomi 8 invazyvaus krūties vėžio atvejai 10 000 moterų metų.
Iš tyrimo duomenų paskaičiuota:
– 1000 placebo grupės moterų – per 5 metus bus diagnozuota apie 16 invazyvaus krūties vėžio atvejų. – 1000 moterų, vartojusių sudėtinę estrogenų ir progestageno HPT (CEE + MPA), papildomų atvejų skaičius bus – nuo 0 iki 9 (geriausias įvertis = 4) per 5 metus.
Moterims, vartojančioms HPT, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius yra labai panašus kaip moterims, kurios pradeda HPT neatsižvelgiant į amžių gydymo pradžioje (45-65 metų) (žr. 4.4 skyrių).
Gimdos gleivinės vėžys
Moterims, kurių gimda nepašalinta, kuo ilgiau vartojami vien estrogenai, tuo labiau didėja gimdos gleivinės hiperplazijos ir vėžio rizika. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad rizika moterims, nevartojančioms HPT, yra maždaug 5 endometriumo vėžio atvejai 1000 50-65 metų moterų. Moterims, vartojančioms vien estrogenus, endometriumo vėžio rizika yra 2-12 kartų didesnė atsižvelgiant į gydymo trukmę ir estrogenų dozę. Prie vien estrogenų terapijos pridėjus progestageno, padidėjusi rizika ženkliai sumažėja.
Pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, atsirandančias gydant estrogenais ir progestagenais:
– Nuo estrogenų priklausomi gerybiniai ir piktybiniai navikai, pavyzdžiui, gimdos gleivinės vėžys.
– Venų tromboembolija; pavyzdžiui, vartojant hormonų pakeičiamąją terapiją giliųjų kojų ir dubens venų trombozė ir plaučių embolija būna dažniau, negu jos nevartojant. Papildomai žr. 4.3 Kontraindikacijos ir 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės.
– Miokardo infarktas ir insultas.
– Tulžies pūslės liga.
– Odos ir poodžio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.
– Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).
Atliekant klinikinius tyrimus, savanoriai vyrai drospirenoną iki 100 mg gerai toleravo. Remiantis gydymo kombinuotais geriamaisiais kontraceptikais patirtimi, galima tikėtis, kad perdozavus gali būti pykinimas ir vėmimas, o jaunoms merginoms ir kai kurioms moterims – kraujavimas iš makšties. Specifinių priešnuodžių nėra, todėl perdozavimo gydymas simptominis.
Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – progestagenai ir estrogenai, deriniai, ATC kodas – G03F A.
Estradiolis
Angeliq sudėtyje yra sintetinio 17b-estradiolio, kuris chemiškai ir biologiškai yra identiškas žmogaus endogeniniam estradioliui. Kadangi moterims menopauzėje estrogenų sintezė sumažėja, šis estradiolis atstato estrogenų lygį ir sušvelnina menopauzės simptomus, be to, užkerta kelią kaulų retėjimui po menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.
Drospirenonas
Drospirenonas yra sintetinis progestagenas. Estrogenai skatina gimdos gleivinės augimą, todėl vartojami vieni jie didina endometriumo hiperplazijos ir vėžio riziką. Papildomai vartojamas progestagenas moterims, kurių gimda nepašalinta, sumažina, nors visiškai nepašalina estrogenų sukeltą endometriumo hiperplazijos riziką.
Drospirenonas turi aldosterono antagonisto savybių, todėl gali padidėti natrio ir vandens bei sumažėjusi kalio ekskrecija.
Bandymuose su gyvūnais drospirenonas nepasižymi estrogenų, gliukokortikoidų ar antigliukokortikoidų savybėmis.
Klinikinių tyrimų duomenys
– Estrogenų nepakankamumo simptomų šalinimas ir poveikis kraujavimui
Menopauzės simptomai išnyksta jau per pirmąsias kelias gydymo savaites.
Per 10?12 gydymo mėnesių 73 % moterų atsirado amenorėja. Per pirmuosius tris gydymo mėnesius pasireiškė kraujavimas ir (arba) atsirado tepių išskyrų 59 %, o per 10-12 gydymo mėnesių – 27 % moterų.
– Osteoporozės prevencija
Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu susijęs su greitesne kaulo kaita ir mažėjančia kaulų mase. Estrogenų poveikis kaulo mineralų tankiui priklauso nuo dozės. Apsauginis poveikis būna tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus HPT, kaulų masė mažėja tokiu pat greičiu kaip ir negydytų moterų.
WHI tyrimo ir kitų tyrimų metaanalizės rezultatai rodo, kad HPT (vien estrogenų arba kartu su progestagenu) taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių ir kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT taip pat gali apsaugoti nuo kaulų lūžių moteris, kurių kaulų tankis sumažėjęs ir (arba) yra osteoporozė, tačiau akivaizdžių įrodymų yra nedaug.
Po 2 gydymo Angeliq metų šlaunikaulio mineralinis tankis (angl. bone mineral density, BMD) pacientėms, kurioms buvo osteopenija, padidėjo 3,69 ± 3,15 % (vidurkis ± standartinis nuokrypis), o pacientėms, kurioms nebuvo osteopenijos – 2,78 ± 1,89 % (vidur kis ± standartinis nuokrypis). Gydant šlaunikaulio BMD išliko nepakitęs arba pagerėjo 94,4 % moterų, kurioms buvo osteopenija, ir 96,4 % moterų, kurioms jos nebuvo.
Angeliq taip pat veikia stuburo juosmeninės srities BMD. Po 2 gydymo metų moterims, kurioms buvo osteopenija, BMD padidėjo 5,61 ± 3,34 % (vidurkis ± standartinis nuokrypis), o moterims, kurioms nebuvo osteopenijos, – 4,92 ± 3,02 % (vidurkis ± standartinis nuokrypis). Gydant juosmeninės srities BMD nepakito arba pagerėjo visoms moterims, kurioms buvo osteopenija, ir 96,4 % moterų, kurioms jos nebuvo.
Drospirenonas
– Absorbcija
Išgertas drospirenonas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgėrus jo vieną kartą, didžiausia koncentracija serume (apytikriai 21,9 ng/ml) susidaro po 1 valandos. Vartojant kartotinai, didžiausia pastoviosios būsenos koncentracija (35,9 ng/ml) susidaro maždaug po 10 dienų. Absoliutus išgerto vaisto biologinis pasisavinimas yra nuo 76 iki 85 %. Maistas biologinio pasisavinimo neveikia.
– Pasiskirtymas
Išgerto drospirenono koncentracija serume mažėja dviem fazėmis; vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 35-39 valandos. Kraujyje drospirenonas jungiasi su serumo albuminu ir nesijungia su lytinius hormonus jungiančiu globulinu (SHBG) ar kortikoidus jungiančiu globulinu (CBG). Tik 3?5 % viso serume esančio vaisto yra laisvo steroido pavidalu. Vidutinis tariamasis drospirenono pasiskirstymo tūris yra 3,7-4,2 l/kg.
– Biotransformacija
Išgertas drospirenonas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai metabolitai plazmoje yra drospirenono rūgštinė forma, susidaranti atsidarius laktono žiedui, bei 4,5?dihidrodrospirenon-3-sulfatas; abu susidaro nedalyvaujant P450 sistemai. Abu pagrindiniai metabolitai yra farmakologiškai neaktyvūs. Tyrimų in vitro duomenimis, šiek tiek drospirenono metabolizuoja citochromas P450 3A4. Klinikinių ir in vitro tyrimų duomenimis, vartojant Angeliq DRSP neslopina CYP fermentų.
– Eliminacija
Serumo drospirenono metabolinio klirenso greitis yra 1,2?1,5 ml/min/kg; tai rodo maždaug 25 % skirtumą įvairiems asmenims. Nepakitusio drospirenono išsiskiria tik pėdsakai. Drospirenono metabolitai pasišalina su išmatomis ir šlapimu maždaug 1,2?1,4 santykiu. Metabolitų pusinės ekskrecijos su šlapimu ir išmatomis periodas yra maždaug 40 valandų.
– Pastovios būsenos sąlygos ir linijiškumas
Geriant Angeliq kiekvieną dieną, drospirenono koncentracijos pastovi būsena nusistovi maždaug po 10 dienų. Drospirenono kumuliacijos serume faktorius yra maždaug 2 – 3. Tai lemia galutinio pusinės eliminacijos periodo ir dozavimo intervalo santykis. Vartojant Angeliq ir pasiekus pastovią būseną vidutinė drospirenono koncentracija serume svyruoja nuo 14 ng/ml iki 36 ng/ml. Drospirenono farmakokinetika yra proporcinga dozei, kai dozė yra nuo 1 mg iki 4 mg.
Estradiolis
– Absorbcija
Išgertas estradiolis greitai ir visiškai absorbuojamas. Absorbcijos ir pirmojo pasažo per kepenis metu estradiolis ekstensyviai metabolizuojamas, todėl absoliutus estrogeno biologinis pasisavinimas sumažėja iki 5 % išgertos dozės. Vieną kartą išgėrus Angeliq, didžiausia koncentracija (apytikriai 22 pg/ml) susidaro po 6-8 valandų. Maistas nekeičia estradiolio biologinio pasisavinimo. – Pasiskirstymas
Geriant Angeliq kas 24 valandas, estradiolio koncentracija serume per šį laikotarpį keičiasi tik palaipsniui. Kadangi cirkuliuoja daug estrogeno sulfatų ir gliukuronidų, be to, vyksta jo enterohepatinė recirkuliacija, išgerto estradiolio galutinis pusinės eliminacijos periodas priklauso nuo visų šių veiksnių ir yra maždaug 13-20 valandų.
Estradiolis nespecifiškai jungiasi su serumo albuminu ir specifiškai su SHBG. Tik apie 1?2 % cirkuliuojančio estradiolio yra laisvo steroido pavidalu, 40?45 % yra susijungę su SHBG. Vieną kartą į veną suleisto estradiolio tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 1 l/kg.
– Biotransformacija
Estradiolis yra sparčiai metabolizuojamas; kartu su estronu ir estrono sulfatu susidaro daug kitų metabolitų ir konjugatų. Estronas ir estriolis yra farmakologiškai aktyvūs estradiolio metabolitai; tik estrono koncentracija plazmoje yra reikšminga. Estrono koncentracija būna maždaug 6 kartus didesnė nei estradiolio. Serumo estrono konjugatų koncentracija yra maždaug 26 kartus didesnė negu laisvojo estrono.
– Eliminacija
Metabolinis klirensas yra maždaug 30 ml/min/kg. Estradiolio metabolitai pasišalina su šlapimu ir tulžimi, jų pusinės eli
Kaina 70.30 Lt
