Sebamed

Iššėtinė sklerozė

Išsėtinė sklerozė (IS) – tai uždegiminė demielinizuojanti centrinės nervų sistemos liga, dažniausiai prasidedanti jauname amžiuje, pasireiškianti recidyvuojančiais ar nuolat progresuojančiais neurologinės disfunkcijos simptomais, sukeliančiais progresuojantį invalidumą. Tai fundamentali neurologinė liga. Sunku rasti kitą panašios svarbos ligą, kuriai būtų skiriama tiek daug dėmesio ir liktų tiek daug neatsakytų klausimų.

Užuominos apie IS, kaip apie neaišką ligą aptinkamos XIII amžiaus literatūros šaltiniuose. Islandų šv. Thorlakur sakmė pasakoja apie vikingų moterį, kurios aklumas ir sutrikusi kalba atsistatė po kelių maldos dienų. Vėliau karalienės Viktorijos pusbrolis Augustas Frederikas d’Este (1794- 1848m.) savo dienoraštyje rašė: ” …po artimojo giminaičio laidotuvių apakau, bet rega po keleto dienų sugrįžo”. R. Carswel 1838 metais pirmą kartą aprašė tipines IS plokšteles galvos ir nugaros smegenyse. J.M. Charcot 1874 metais teigė, jog „laikas, kuomet mes galėtume rimtai šią ligą gydyti, dar neatėjo”

Epidemiologija
Manoma, kad pasaulyje IS serga apie 1 milijonas žmonių, apie 350 000 sergančiųjų šia liga yra JAV [3]. Ligos paplitimas labai priklauso nuo geografinių veiksnių ir etninės gyventojų sudėties. Europoje IS paplitusi netolygiai, labiau šiaurėje, nei pietuose. Šiaurės Europoje, Kanadoje, Naujojoje Zelandijoje paplitimas didžiausias (daugiau 30 sergančiųjų 100 000 gyventojų), o Azijoje, Afrikoje, Centrinėje Amerikoje mažiausias (mažiau 5 sergančiųjų 100 000 gyventojų). Išsėtine skleroze moterys serga 1,6- 2 kartus dažniau negu vyrai. Dažniausiai susergama jauname 15-50 metų amžiuje.

Etiopatogenezė
Etiologiniai IS veiksniai nėra tiksliai žinomi, tačiau manoma, kad ligos išsivystymui didelę įtaką turi organizmo genetinių ir aplinkos faktorių sąveika. Tą patvirtina migracijos įtakos sergamumui tyrimai, kurie nurodo, kad asmenys iki 15 metų amžiaus persikėlę gyventi iš mažo sergamumo zonų į didelio sergamumo vietoves, turi didesnę riziką susirgti IS, nei būtų likę mažo sergamumo zonoje. Dažniausi literatūroje nurodomi etiologiniai veiksniai – tai virusai, ypač herpes virusas-6 ir endogeniniai retrovirusai, pažeidžiantys oligodendrogliją, bakterijos, kurių kryžminės reakcijos atpalaiduoja citokinus, genetiniai veiksniai, kurie sąlygoja skirtingą imuninį atsaką ir įvairūs toksinai, stresas. IS imunopatogeneziniai mechanizmai labai sudėtingi, tačiau manoma, kad yra sąlygoti svetimais antigenais aktyvuotų periferinio kraujo T limfocitų atakų prieš savus baltymus. Genai, kuriais užkoduoti žmogaus leukocitų antigenai (human leukocyte antigens, HLA), yra labai polimorfiški. Šiaurės Europoje didžiausias IS ryšys su HLA-DR2 subtipu [4]. Kadangi antigenai gali būti panašūs į žmogaus HLA komplekso molekulę- pagrindinį mielino baltymą (nustatyta, kadT-ląstelės atpažįsta MBP 85-99 epitopą), todėl autoimuninės atakos taikiniu ir tampa pagrindinis mielino baltymas. Manoma, kad antigeninis imuninio atsako taikinys gali keistis ir juo gali būti panašių epitopų turintys proteolipidinis baltymas, oligodendrocitų glikoproteinas, transaldolazė. Ligos paūmėjimo metu aktyvuoti T limfocitai skatina adhezijos molekulių atsiradimą, prilimpa prie venulių endotelio ir prasiskverbę per endotelį, t.y. per hematoencefalinį barjerą (HE), patenka į smegenų parenchimą. Pažeidimo vietose kaupiasi ir monocitai, padidėja uždegimą skatinančių citokinų: interleukino 2 (IL-2), interleukino-12 (IL-12), interleukino-15 (IL-15), gama interferono, tumoro nekrozės faktoriaus alfa produkcija. Svarbus ir humoralinis imunitetas, kadangi aktyvuoti B limfocitai ir antikūniai atakuoja paviršinius mielino antigenus ir oligodendrocitus, kurie atsakingi už remielinizaciją. Antikūniai prisijungia prie mielino ir aktyvuoja komplementą bei pritraukia makrofagus. Nykstant mielinui ir oligodendrocitams, proliferuoja astroglija [5,6]. Remisijos metu padidėja uždegimą slopinančių citokinų (transformuojančio augimo faktoriaus beta (TAF-beta), interleukino-10 (IL-10) gamyba. Šios biologiškai aktyvios medžiagos ligą daro stabilesne.
Makroskopinė demielinizuojančios ligos išraiška yra plokštelė, kuri lokalizuojasi aplink venules, periventrikuliariai, subkortikinėje pilkosios ir baltosios medžiagos riboje, optinio nervo ir kryžmės srityse, smegenų kamiene, kylančiuose ir nusileidžiančiuose laiduose, nugaros smegenyse, ypač po minkštaisiais dangalais. Plokštelės heterogeniškos, sudarytos iš limfocitų, makrofagų, demielinizuotų aksonų. Skiriami 4 plokštelių tipai: I tipo- vyrauja hiperceliulitinė uždegiminė infiltracija, limfocitai T CD-Th1/Th2, CD4 (helperiai) ir makrofagai, aksonai demielinizuoti, plokštelės ribos aiškios; II tipo plokštelę sudaro imunoglobulinai (daugiausia IgG), komplemento C9 depozitai, mielino destrukcijos vietose stebimas ryškus imunoglobulinų reaktyvumas; III tipo plokštelė neturi aiškių ribų, imunoglobulinų ar komplemento depozitų, jose aksonų vainikėliai mielinizuoti, mažiau oligodendrogliocitų, vyrauja CD8+T limfocitai, glutamatas, distalinė oligodendropatija ir apoptozė; IV tipo plokštelė panaši į III tipo, tik jos ribos ryškios, vyrauja pirminė oligodendrocitų degeneracija. Taigi, I ir II tipo plokštelėse stebimas autoimuninio encefalomielito vaizdas, o III ir IV tipo plokštelėse vyrauja oligodendrogliocitų distrofija [8,9].

Klinika
Išsėtinės sklerozės simptomai labai įvairūs, o liga prasidėti gali labai skirtingai. Dažniausi klinikiniai IS simptomai yra: vienos arba kelių galūnių silpnumas, paralyžius (48%), jutimo sutrikimai( dažniausiai tai dirginimo simptomai galūnėse, parestezijos, sumažėję vibracijos, o vėliau ir sąnarių padėties jutimai- 31%), regėjimo sutrikimai (optinis neuritas, diplopija- 25%), nistagmas, kordinacijos sutrikimai (15%) ir galvos svaigimas, vertigo (6%) bei sfinkterių veiklos sutrikimai(6%). Tačiau nurodoma, kad ligai taip pat būdingi bendras nuovargis, nuotaikos, kognityvinių funkcijų sutrikimai, paroksizminiai simptomai bei skausmas. Skausmo sergant IS išsivystymo mechanizmai skirtingi. Tai centrinis neuropatinis skausmas, demielinizacijos sukeltas skausmas, įvairios dizestezijos dėl impulso efaptinės transmisijos (Lhermito simptomas, šakneliniai skausmai), uždegiminis, visceralinis bei ortopedinis skausmai. Apie 25% ligonių IS prasideda optiniu neuritu, t.y. vienpusiu regos pablogėjimu, kuomet sumažėja regos aštrumas, sutrinka spalvų jutimas, atsiranda centrinės skotomos bei skausmas akies obuolio srityje ar už jo. Dažnai sergančiųjų būklė blogėja pakilus kūno temperatūrai (Uhthoffo fenomenas)[10].
1996 metais JAV nacionalinė išsėtinės sklerozės draugija rekomendavo IS klasifikaciją ir klinikines eigas. Recidyvuojanti remituojanti IS (RR-IS) prasideda apie 66-85% ligos atvejų: recidyvo metu neurologiniai simptomai pasireiškia per kelias dienas, stabilizuojasi, po to regresuoja iki pradinio lygio arba dalinės remisijos.
Pirminė progresuojanti IS (PP-IS) progresuoja lėtai, palaipsniui, nuo pat ligos pradžios be remisijų. Tokia ligos eiga stebima apie penktadaliui ligonių ir ji diagnozuojama, jei, ekskliudavus kitas priežastis, neurologinė simptomatika progresuoja daugiau nei vienerius metus. Antrinė progresuojanti IS (AP-IS) nustatoma, kuomet, pradžioje buvusi RR-IS, eiga pereina į tolygų ir pastovų progresavimą. Per 6- 10 ligos trukmės metų daugiau nei trečdaliui ligonių RR-IS pereina į AP-IS, o IS sergant ilgau nei 20 metų – net 90% pacientų ligos eiga tampa antrine progresuojančia.  Retai, kuomet, esant pastoviam ligos progresavimui kartojasi aiškūs pablogėjimai, nustatoma progresuojanti recidyvuojanti IS eiga (PR-IS). Jei IS sergančiajam 15 metų funkcionuoja visos neurologinės sistemos, tokia ligos eiga vadinama gėrybine.

Diagnostika
Diagnozuojant IS pastaraisiais metais reikėtų vadovautis Nacionalinės išsėtinės sklerozės draugijos rekomenduojamais McDonaldo diagnostiniais kriterijais, kurie ypač aktualūs skiriant ankstyvą imunomoduliuojantį gydymą

IS diagnostikos kriterijai, pagal McDonald.

Klinika (paūmėjimai) Objektyvūs pažeidimai Papildomi reikalavimai diagnozės nustatymui
2 arba daugiau 2 arba daugiau Nėra; užtenka klinikinių įrodymų
2 arba daugiau 1 Išplitimas plote MRT arba teigiamas likvoras ir 2 ar daugiau MRT pažeidimai suderinami su IS arba paūmėjimas pasireiškiantis priešingoje pusėje
1 2 arba daugiau Išplitimas laike MRT arba antras klinikinis paūmėjimas
1 (mono-simptomatinė) 1 Išplitimas plote MRT arba teigiamas likvoras ir 2 ar daugiau MRT pažeidimai suderinami su IS
IR
Išplitimas laike MRT arba antras klinikinis paūmėjimas
0 (progresavimas nuo pradžių) 1 Teigiamas likvoras
IR
Išplitimas plote MRT, stebimi 9 ar daugiau T2 galvos smegenų pažeidimai
arba 2 ar daugiau nugaros smegenų pažeidimai arba 4-8 galvos smegenų pažeidimai
arba teigiami sukelti potencialai su 4-8 galvos smegenų ir 1 nugaros smegenų pažeidimu
arba teigiami sukelti potencialai su mažiau nei 4 galvos smegenų pažeidimais ir 1 nugaros smegenų pažeidimas
IR
Išplitimas laike MRT arba pastovus progresavimas 1 metus

Svarbiausias metodas, diagnozuojant IS yra galvos ar nugaros smegenų MRT tyrimas. Geriausiai demielinizacijos židiniai vizualizuojami MRT T2 ir T2 FLAIR režimais ir matomi kaip hiperintensiniai ovoidinės formos, kelių milimetrų ar iki vieno centimetro dydžio. Jei židinių daug, jie išsidėstę sąlyginai simetriškai, daugiau periventrikuliariai.
Aktyvūs židiniai kaupia kontrastą ir yra vizualizuojami kaip hiperintensinai MRT T1 režimu. Hipointensiniai židiniai T1 režime rodo lėtinius, sunkesnius, sąlygojamus aksoninės degeneracijos pakitimus.
Nustatant IS, svarbūs smegenų skysčio (likvoro) tyrimai. Elektroforezės būdu apie 85% IS ligonių nustatomos oligokloninės juostos – tai monoklininiai antikūniai, rodantys patologiškai padidėjusią IgG sintezę . Dažnai padidėja ir IgG indeksas (IgG indeksas = (IgG likvore/ IgG serume) / (albuminas likvore/ albuminas serume). Diagnozės patikslinimui svarbūs sukeltųjų potencialų (regos, somatosensorinių, klausos) tyrimai, kadangi jais galima nustatyti kliniškai asimptominį pažeidimą.

Gydymas
IS gydymas dvejopas: veikiantis imuninius procesus ir simptominis. Paūmėjimams gydyti taikomas metilprednizolonas (Solumedrol, Metipred) didelėmis dozėmis 500 – 1000 mg vieną kartą per parą infuzijomis su 200 ml fiziologinio tirpalo sulašinant per 1-2 valandas 3 – 5 dienų kursui.
Progresuojančioms be paūmėjimų formoms gydyti taikoma imunosupresija ciklofosfamidu ir mitoksantronu bei silpniau veikiančiais azatioprinu ir metotreksatu. Vakarų šalyse antrinei ir pirminei greitai progresuojančiai IS gydyti registruotas preparatas Mitoksantronas. Skiriant šiuos preparatus, reikėtų pasitarti su hematologais ar chemoterapeutais.

Pagrindinis imunomoduliuojantis gydymas yra beta interferonai (IFNbeta): rekombinantinis IFN beta-1a (Rebif, Avonex) ir rekombinantinis IFN beta-1b (Betaferon)

IFN beta-1a ir IFN beta-1b palyginamosios charakteristikos.

IFN beta-1a FN beta-1b
Rebif Avonex Betaferon
Skiriamas po 44 μg 3 kartus savaitėje po oda Skiriamas po 30 μg 1 kartą per savaitę į raumenis Skiriamas po 8 MTV( 250 μg) kas antrą dieną po oda
Gaminamas kiniškų žiurkių kiaušidžių ląstelėse, glikozilintas, identiškas natyviniam žmogaus baltymui Gaminamas E.coli, 17-oje AR pozicijoje Cis pakeistas Ser, nėra Met N-gale
Turi 166 AR Turi 165 AR

Jų pagrindinė skyrimo indikacija yra recidyvuojanti – remituojanti IS eiga. Šie preparatai jau keletą metų taikomi ir Lietuvoje. Kriterijai Valstybės kompensuojamam gydymui beta interferonais 2000 metų gruodžio 21 d. paskelbti „Valstybės žiniose” (SAM ministro įsakymas Nr. 750). Pastarųjų metų klinikinių IFN beta studijų duomenimis (PRISMS,OWIMS, EVIDENCE, SPECTRIMS, ETOMS, INCOMIN ir kt.) įrodytas teigiamas IFN beta poveikis. Skiriant interferonus, sumažėja paūmėjimų dažnis ir sunkumas nuo dozės priklausančiu efektyvumu (dažniau skiriant efektas geresnis), lėtėja invalidizacijos progresavimas, slopinami IS patologiniai procesai ir mažėja aktyvumo išraiška MRT (efektas tiesiogiai priklauso nuo dozės).
Kai kuriose Vakarų šalyse, taip pat ir Lietuvoje, paūmėjimams gydyti taikoma ir plazmaferezė.
Simptominis IS gydymas būtinas, norint sumažinti pacientą varginančius ir negalią didinančius simptomus.

Simptomai ir simptominiam gydymui naudojami preparatai.

Spastiškumas Baclofen, Clonazepam, Diazepam, Gabapentin,Tizanidin, Chlorpromazin, botulizmo toksinas, intratekalinės baklofeno infuzijos
Tremoras Clonazepam, Isoniazid, Primidon, Propranolol, Carbamazepin
Nuovargis Amantadin, Fluoxetin,
Šlapimo pūslės disfunkcija Ciprofloxacin, Desmopressin, Imipramin, Oxybutynin, miorelaksantai (šlaplės sfinkterių atplaidavimui)
Žarnyno disfunkcija Bisacodyl ,Glycerin, gausi skaidulų dieta
Seksualinė disfunkcija Papaverin, Sildenafil
Skausmas Amitriptylin, Nortriptylin,Carbamazepin, Clonazepam, Gabapentin, Imipramin, Phenytoin, Baclofen
Kognityvinė ir psichologinė disfunkcija Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Tricikliniai antidepresantai

Ligoniams rekomenduojama vengti perkaitimų, karštos aplinkos bei karščiavimų, kuriuos gali sukelti gripas ar kitos ūmios virusinės infekcijos.