Balandžio 22d. Ketvirtadienis

Raumenų distrofija

DIUŠENO RAUMENŲ DISTROFIJA (DMD) IR BEKERIO RAUMENŲ DISTROFIJA (BMD)

A.Etiologija (ligos priežastis)

Distrofinopatijos yra susijusios su X chromosoma recesyvinės ligos, atsirandančios dėl distrofino (DMD) geno, esančio X chromosomos trumpajame petyje (geno vieta - Xp21.2) mutacijos.

Distrofinopatijos yra skirstomos į:

a)      Diušeno raumenų distrofiją (toliau - DMD);

b)      Bekerio raumenų distrofiją (toliau - BMD);

c)      Su DMD asocijuota kardiomiopatija.

Jei pažeidžiamas tiktai širdies skersaruožis raumuo - sergama su DMD asocijuota kardiomiopatija. Jei pažeidžiami griaučių skersaruožiai raumenys, o širdies raumens pažeidimas atsiranda vėliau sergama DMD ar BMD liga.

DMD serga 1/3500 - 1/4000 naujagimių berniukų. BMD serga 3 - 6 iš 100 000 berniukų.

 

B.Diagnostika

1)Klinikinė diagnostika

DMD nustatoma remiantis:

1)      šeimynine anamneze (susijęs su X chromosoma recesyvinis paveldėjimas);

2)      klinikiniais požymiais

a)     progresuojančiu simetriniu proksimalinių raumenų nuovargiu, blauzdos raumenų „pseudohipertrofija";

b)       iki 5 m. atsirandančiais simptomais;

c)       vežimėlio reikėjimu iki 13 m.

Sergant DMD pirmiausia pasireiškia juosmens raumenų funkcijos pažeidimas. Ligonis pradeda krypuoti, virsta, sunkiai lipa laiptais ir sunkiai stojasi. Pečių lankas pažeidžiamas po 4 - 6 metų nuo ligos pradžios. Tiriant ligonį nustatoma juosmeninės dalies stuburo hiperlordozė, raumenų (m. quadriceps femoris, m.iliopsoas, vėliau - m.tibialis ir m.peroneus) atrofija. Kai pažeidžiamas pečių lankas yra pakenkiami m.trapezius, m.pectoralis major, m.rhomboideus ir kt. pečių lanko raumenys.

Pažeidžiami nors ir mažiau ir lygieji raumenys, taip pat ir diafragma. Ligai būdingas širdies pažeidimas, pasireiškiantis širdies raumens fibroze ir riebaline infiltracija. Dėl netolygių raumenų atrofijų ir parezių atsiranda kontraktūros, iškrypsta stuburas.

Procesui progresuojant pažeidžiami kvėpavimo raumenys, prasideda hipoksija, dėl hipoksijos ir kardiomiopatijos vystosi širdies nepakankamumas ir lemiantis letalią eigą.

 

BMD nustatoma remiantis:

1)      šeimynine anamneze (susijęs su X chromosoma recesyvinis paveldėjimas);

2)      klinikiniais požymiais:

a)      progresuojančiu simetriniu raumenų silpnumu ir atrofija, blauzdos pseudohipertrofija. Kartais būna vienintelis simptomas - šlaunies keturgalvio raumens silpnumas;

b)      fizinio krūvio sukeltais skausmais (būna ne visiems sergantiesiems);

c)      vėlai atsirandančiomis fleksinėmis alkūnių kontraktūromis;

d)     vežimėlio reikėjimu po 16 gyvenimo metų;

e)      išliekančia kaklo raumenų jėga.

Dažniausiai liga pasireiškia 20 - 30 gyvenimo metais. Ligos simptomai tokie patys kaip DMD ligos atveju, bet lengvesni ir ligos eiga gerybiška. Ligoniai sulaukia palikuonių.

Pastaba. Jei matote fascikuliacijas (atskirų raumenų skaidulų susitraukinėjimą) ar nustatote sensorikos sutrikimus pacientas neserga DMD ar BMD.

Su DMD susijusi kardiomiopatijai nustatoma remiantis:

1) širdies nepakankamumu, kuris vyrams atsiranda tarp 20 ir 40 metų. Moterims širdies nepakankamumas atsiranda vėliau;

2) skersaruožių raumenų pažeidimu;

3) greitas širdies nepakankamumo progresavimas vyrams, lėtas - moterims.

 

2) Laboratorinė ir instrumentinė diagnostika

2.1) Kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujo serume tyrimas

 

Kreatinfosfokinazės (toliau - KF) koncentracijos pokyčiai nurodyti 1 lentelėje.

 

1 lentelė. KF koncentracijos pokyčiai serume distrofinopatijų atvejais

Vyrai

% sergančiųjų

KF koncentracija serume

DMD

100 %1

>10X padidėjusi

BMD

100 %1

>5X padidėjusi

Su DMD susijusi kardiomiopatija

Dauguma pacientų2

Padidėjusi

Moterys (nešiotojos)

% sergančiųjų

KF koncentracija serume

DMD

~50 %3

2-10X padidėjusi

BMD

~30 %3

2-10X padidėjusi

1 Serumo kreatinfosfokinazės koncentracija didžiausia būna ligos pradžioje. Vėliau, ligai progresuojant ir mažėjant raumeninių skaidulų skaičiui, serume KF koncentracija mažėja.

2 Dažniausiai KF koncentracija padidėjusi, bet yra aprašyti atvejai kai su DMD susijusios kardiomiopatijos metu KF koncentracija nėra padidėjusi.

3 Moterų (nešiotojų) kraujyje KF koncentracija labai svyruoja. Didesnė KF koncentracija nustatoma jaunesnių negu 20 m. amžiaus moterų kraujyje.

 

2.2) Elektromiografija (toliau - EMG)

EMG - nespecifinis tyrimas, kurio tikslas yra atskirti miopatijas (pirminius raumenų pakitimus) nuo neurogeninių ligų, taip pat sukeliančių raumenų pakitimus. Diagnozuojant DMD ir BMD ektromiografija naudojama labai retai.

2.3) Raumenų biopsija

 

Raumenų biopsijos metu yra nustatomi nespecifiniai distrofiniai pakitimai. Histologinio tyrimo metu nustatomas skirtingas raumeninių skaidulų dydis, randami raumens nekrozės ir regeneracijos židiniai. Vėliau raumeninį audinį pakeičia jungiamasis bei riebalinis audiniai.

 

2.4) Citogenetinė analizė

Labai retai, bet serga ir moterys. Sergančių vyrų ir moterų santykis yra 14:1 - 16:1 !

REIKIA TIRTI MOTERŲ, KURIOMS ĮTARIAMA DISTROFINOPATIJA KARIOTIPĄ!

Moterys serga dėl šių priežasčių:

a) Moterys serga ir Ternerio sindromu (X monosomija), ir distrofinopatija. Ji paveldi vienintelę X chromosomą, kurioje distrofino genas mutavęs;

b)X chromosomos trumpojo peties (p) pakitimai - dalinė Xp delecija, translokacija, insercija (chromosomų mutacijos metu pažeidžiamas distrofino genas);

c)Vientėvinė disomija (abi X chromosomas paveldėjo tik iš motinos);

 

C.MOLEKULINĖ GENETIKA

 

1)Genas

Distrofino (DMD) geno dydis - 2.4 Mb (megabazių porų) ir jis sudarytas 79 egzonų (koduojančių geno dalių). Tai pats didžiausias žmogaus genomo genas, esantis X chromosomos trumpajame petyje.

 

2)Ligos patogenezė

Distrofino genas yra labai sudėtingas, turi mažiausiai 8 nuo audinių priklausančius promotorius ir 2 poly A vietas. Pagrindinis transkriptas distrofinas (Dp427 transkriptas) yra didelis citoskeleto baltymas, randamas ląstelių viduje. Jis sudaro distrofino - glikoproteinų kompleksą, jungiantį vidinį citoskeletą (F aktiną) ir ekstraceliulinę medžiagą. Esant distrofino geno mutacijoms pažeidžiama raumens ląstelė, vyksta nekrozė. Vykstant regeneracijai raumeninis audinys pakeičiamas jungiamuoju ir riebaliniu audiniu ir atsiranda raumens „pseudohipertrofija".

 

3)Mutacijos

Sergant DMD ar BMD būna viso geno delecija (iškrita), vieno ar kelių egzonų delecijos ar duplikacijos (sudvigubėjimai), insercijos ar nukleotidų pakaitos. Dažniausiai mutacijos būna dviejose karštuose taškuose („hot spot"): geno pradžioje (egzonai 2-20) ir geno pabaigoje (egzonai 44-53).

 

D.MOLEKULINIAI GENETINIAI TYRIMAI

Diagnostiniai tyrimai

Multiplex PGR, Southern blotingas ar FISH naudojamas delecijų nustatymui. Apie 65% DMD atvejų priežastis - egzono ar kelių egzonų delecijos DMD gene. Apie 85% BMD atvejų priežastis - egzodo ar kelių egzonų delecijos DMD gene. Dažniausiai naudojamas delecijų multiplex PGR.

 

Duplikacijos nustatomos kiekybine PGR ar Southerno blotingu.

 

MLPA (multiplex ligation probe amplification) metodas naudojamas delecijų/duplikacijų nustatymui probandų ir mutavusio geno nešiotojų organizme.

 

Sekvenavimas ar nauja metodika (SCAIP) naudojamas mažų delecijų ar insercijų, nukleotido pakaitų nustatymui DMD gene. Nustatoma šiuo metodu 30%-35% DMD geno mutacijų.

 

Diagnostikos taktika

Jei nustatomi distrofinopatijos klinikiniai požymiai ir KF koncentracijos padidėjimas kraujyje:

Tiriamas molekuliniais genetiniais metodais DMD genas. Mutacija nustatoma - distrofinopatijos diagnozė patvirtinama. Raumens histologinis tyrimas imunohistocheminiu ir (ar) Western blotingu reikalingas diferencijuojant DMD ar BMD ligas, jei tai pirmas atvejis šeimoje.

Mutacija nenustatoma - raumens biopsija reikalinga. Imunohistocheminiu ir (ar) Western blotingo metodu tiriamas distrofino baltymas.

 

Laboratoriniais tyrimais (haplotipo analizė) galima nustatyti kada įvyko mutacija.

 

E.GYDYMAS

Gydymo tikslai

Fizioterapija

Prieš mokyklą - įvertinti intelektą ir parinkti, jei reikia, individualų mokymo planą

Jei berniukas vyresnis nei 10 m. reikia atlikti EKG, širdies echoskopiją, krūtinės rentgenogramą ar BMR tyrimą, kvėpavimo funkcijos testus.

 

Kardiomiopatijos gydymas

Gydoma ACE inhibitoriais ir (ar) beta blokeriais.

Sunkios formos atveju galima taikyti širdies transplantaciją.

Medikamentai

Prednizolonas

Prednizolonas stabilizuoja membranas ir turi antiuždegiminį efektą. Pagerina raumenų funkciją, prailgina gyvenimą, bet neišgydo. Reikia įvertinti ir šalutinius efektus.

Deflazacort

Sintetinis prednizolono analogas yra naudojamas Europoje, bet ne JAV. Turi mažiau pašalinių reiškinių.

 

Genų terapija ir kamieninių ląstelių terapija kol kas tik žadanti. DMD liga nepagydoma!

NEREIKIA GYDYTI !:

1)Azotioprinu;

2)Mioblastų persodinimu;

3)Kreatino monohidratu;

4)Ciklosporinu.

F.GENETINĖ KONSULTACIJA

DMD, BMD ir su DMD asocijuota kardiomiopatija paveldima susijusi su X chromosoma recesyviniu būdu.

Probando tėvai

Probando tėvas neserga ir nėra mutavusio DMD geno nešiotojas.

Probando mama:

1)Jei moteris turi sergantį sūnų (probandą) ir nors vienas iš jos giminės linijos serga (pvz., jos brolis, sūnėnas) moteris yra heterozigotė;

2)Jei niekas iš moters giminės nesirgo ir ji turi 2 ir daugiau sergančius sūnus:

a)      mama yra heterozigotė (paveldėjo iš vieno savo tėvų mutavusį DMD geną);

b)      mama yra mozaika (dalyje jos ląstelių yra abi X chromosomos, turinčios nemutavusį DMD geną, dalyje ląstelių - vienoje X chromosomoje DMD genas mutavęs, kitoje X chromosomoje DMD genas nemutavęs).

3)Probandas yra vienintelis sergantis šeimoje ir giminėje:

a)mutacija yra nauja (de novo), įvykusi kiaušialąstėje gametogenezės metu. De novo mutacijos sudaro 30 % visų mutacijų. Visose probando ląstelėse yra X chromosoma su mutavusiu DMD genu. Probando motina - sveika homozigotė;

b)Mutacija įvyko po apvaisinimo, ląstelėms dalijantis mitoziškai. Probandas yra mozaikas;

 

Rizika broliams ir  seserims priklauso nuo motinos genetinio statuso:

a)      Jei sergančiojo motina yra heterozigotė visos dukterys bus sveikos. Pusė sūnų sirgs, pusė bus sveiki;

b)      Jei mutacija mamai nenustatoma - gali būti, kad mutacija įvyko gametogenezės metu ir ją paveldėjo probandas. Tokiu atveju tikimybė, kad sirgs brolis praktiškai lygi nuliui;

c)      Motina gali būti mozaikė. Tikimybė - apie 6 % procentai, kad kitas sūnus gims sergantis distrofinopatija



Nervų sistemos ligos


lazerineklinika.lt

lazerineklinika.lt

Plaukelių šalinimas lazeriu, veido valymas, kapiliarų šalinimas, frakcinis odos atjauninimas.
www.eraestheticpro.com

www.eraestheticpro.com

Profesionali pasaulinė kosmetika VIENOJE vietoje – NUOLAIDOS iki 50%
TLK kodų paieška

Galimi kodai: nuo A00.0 iki Z99.9