Mokslininkai vis geriau supranta genetinius įvairių, taip pat ir vėžinių, ligų mechanizmus. „Mokslo ekspresas“ kviečia sužinoti, kaip remiantis šia informacija gimsta vaistai.
Ligos nesiliauja mūsų pulti, o vaistų pramonė pastaraisiais metais nepateisina lūkesčių. Nauji efektyvūs vaistai kuriami per lėtai dėl įvairių priežasčių. Antroje XX amžiaus pusėje kasmet būdavo užregistruojama po 50–60 naujų vaistų, o pavyzdžiui, 2003 metais tas skaičius sumažėjo iki keliolikos.
Plačiau apie tai pasakojama Rolando Maskoliūno parengtoje „Mokslo ekspresas” laidoje:
Vaistų gimimas labai pabrango, o cheminis jų sintezės metodas tebelieka vienas svarbiausių. Naudojant kompiuterinį modeliavimą, keičiant molekulių paieškos būdus, tikimasi paspartinti naujų biologiškai aktyvių molekulių sintezę.
Šioje srityje darbuojasi dr. Ingos Čikotienės grupė. Jų projektas „Kompleksinė naujų priešvėžinių junginių paieška: nuo fundamentaliųjų tyrimų iki kryptingų modeliavimo ir sintezės“ finansuojamas Europos Sąjungos lėšomis.
„Mes koncentruojamės į organinių medžiagų sintezę, reakcijų mechanizmus, sintezės metodų paiešką. Kai gaunam rezultatus apie biologinį aktyvumą, mes kryptingai sintetinam aktyvesnių junginių analogus. Modeliuojam struktūras“, – sako chemikė organikė dr. Inga Čikotienė.
Dėmesys – veikimo mechanizmui
Tarp tradiciniais būdais sintetinamų vaistinių medžiagų dominuoja nedidelės organinės molekulės (jas sudaro iki 50 anglies atomų). Tai dažniausiai yra anglies junginiai, panašūs į organizme esančias medžiagas. Pavyzdžiui, įvairūs fermentų inhibitoriai arba ląstelių receptorių antagonistai, kitaip tariant, blokuotojai. Tačiau metams bėgant, pasikeitė jų paieškos ir modeliavimo strategija.
„Dabar didelis dėmesys kreipiamas į vaisto junginio veikimo mechanizmą. Kaip jis veikia ląstelėje, koks jo taikinys, kad būtų kuo mažesnis junginio toksiškumas. Anksčiau priešvėžiniai preparatai tiesiog žudydavo ląsteles. Nesvarbu, ar tai būdavo vėžinė ląstelė, ar sveika“, – teigia mokslininkė.
Nuo Lietuvos mokslininkų tyrimų ir prasideda būsimo vaisto gimimas. Jų „arkliukas“ – organinės chemijos metodais atliekama medžiagų sintezė ir reakcijų mechanizmų tyrimai. Tai svarbus etapas, nes dažnai reakcija gali vykti ne taip, kaip buvo suplanuota kompiuteryje.
„Siekiame išsiaiškinti, kodėl tos reakcijos vyksta ne taip, kodėl junginių struktūros kitokios, kuo įdomios. Tai fundamentalūs tyrimai. Bandom išsiaiškinti reakcijų dėsningumus. Per daug metų susintetinom nemažai junginių, ir pradėjus bendradarbiauti su biologais mūsų visi junginiai buvo ištirti. Ištyrėm įvairių klasių junginių priešvėžinį aktyvumą. Po to galėjom kalbėti, kad tam tikros klasės junginiai yra aktyvūs, kita klasė junginių nerasdavo pritaikymo toje srity“, – pasakoja I. Čikotienė.
Ieško taikinio ląstelėje
Po pirminio patikrinimo praktikoje chemikai organikai kryptingai modifikuoja struktūras, ieško taikinio ląstelėje, kurią suranda ir užblokuoja vienoks ar kitoks junginys. Tai antrasis tyrimų etapas, kurį jie neseniai pradėjo.
„Naudojamės kompiuteriais, bendradarbiaujame su mokslininkais, kurie pažengę toje srity. In silico modeliavimai, kai jau žinomas taikinys, fermentas, kurį inhibuoja junginys ląstelėje. Bandoma pagal to fermento aktyvaus centro struktūrą sumodeliuoti junginio struktūrą taip, kad jis efektyviau įsikomponuotų ir slopintų vėžinių ląstelių augimą“, – aiškina chemikė.
Sudėtingų vaistų molekulių modeliavimą, nors šiek tiek kitokį, atlieka ir kita Lietuvos mokslininkų grupė, apie kurią jau buvo kalbėta vienoje „Mokslo ekspreso“ laidoje. Dr. Daumanto Matulio grupė pluša Biotechnologijų institute. Vertindami potencialaus vaisto molekulės sąveikos energiją su vėžiniu baltymu jie tikrina, ar tokia molekulė gali efektyviai slopinti vėžines ląsteles.
„Daumantas Matulis konstruoja konkrečių fermentų inhibitorius. Jis pasirenka fermentą. Mes dirbame su cheminiais junginiais. Juos visus ištiriame ir toliau modeliuojam, kad veiktų efektyviau“, – sako I. Čikotienė.
Kelias nuo cheminio junginio sintezės laboratorijoje iki vaistinės lentynos gana ilgas. Jis trunka nuo 10 iki 15 metų ir gali kainuoti daugiau negu milijardą dolerių. Sėkmės koeficientas paprastai nėra didelis. Organinės sintezės specialistai nuolat bando surasti ką nors naujo, kas patrauktų farmacijos kompanijų dėmesį. Ir Vilniaus universiteto chemikams jau pavyko šį bei tą nuveikti.
„Mes turim susintetinę kelias klases junginių, kurie pasižymi įdomiu veikimu. Tai reiškia, blokuoja vėžinių ląstelių augimą tam tikrose stadijose. Tai perspektyvu vėžinės terapijos požiūriu. Viena klasė junginių patentuota, bendradarbiaujant su kitais mokslininkais“, – teigia mokslininkė.
Rezultatas gautas netikėtai
Kaip neretai nutinka moksle, šis rezultatas gautas netikėtai, tiriant kur kas anksčiau laboratorijoje susintetintus junginius.
„Tikslas nebuvo gauti biologiškai aktyvų junginį. Buvo cheminių reakcijų tyrimas. Ir buvo gauti tam tikros struktūros junginiai, pirimidino dariniai, kurie ištirti buvo po tam tikro laiko. Tų junginių aktyvumas nustebino. Jie efektyviai slopino tam tikrų žmogaus vėžinių ląstelių augimą. Šiuo metu atliekami tyrimai“, – pasakoja chemikė.
Tyrimai buvo atlikti su plaučių vėžio, gimdos kaklelio vėžio ir krūties vėžio ląstelėmis. Šiuo metu tikrinama, ar susintetinti junginiai sugeba sunaikinti ir kitas navikines ląsteles. Potencialaus vaisto efektyvumą galima įvertinti pagal tai, kokia jo dozė yra mirtina išsigimusioms ląstelėms.
„Yra dirbama su tam tikro vėžio ląstelių kultūromis, jos paveikiamos skirtingomis mūsų tiriamų junginių koncentracijomis ir žiūrima, kokiai koncentracijai esant, slopinamas ląstelės augimas. Tai toksiškumo įvertinimas, pirmas testas. Toliau, kai surandamas aktyvus junginys, atliekami detalesni tyrimai. Tiriama, kokioje ląstelės ciklo fazėje sutrinka tas augimas, kokius baltymus atakuoja aktyvus junginys ir toliau tyrimai sudėtingėja“, – sako I. Čikotienė.
Nepaisant chemikų laimėjimų, itin svarbus naujų vaistų šaltinis išlieka gamta. Įvairiais duomenimis, bene pusė vaistų iki šiol gaunama iš natūralių šaltinių, pavyzdžiui, augalų. Tokių, kaip morfijus iš aguonų. Arba kuriamos natūralaus junginio sintetinės kopijos – pavyzdžiui, vaisto nuo maliarijos – chinino. Augalai, vabzdžiai ir mikroorganizmai, norėdami apsiginti nuo priešų, naudoja cheminį ginklą.
Tai reiškia, jog jie sintetina ir išskiria junginius, vadinamus antriniais metabolitais, kurie žmogui tarnauja kaip vaistai. Pavyzdžiui, grybai ir bakterijos gaminasi antibiotikus. Ropliai išskiria nuodus, o tai yra biologiškai aktyvių medžiagų kokteilis. Šimtai jūros gyvūnų pasižymi citotoksinėmis savybėmis – jų išskiriamos medžiagos žudo vėžines ląsteles.
Mėgdžioja gamtą
Galima elgtis ir kitaip: mokslininkai chemines struktūras sintezei parenka, nagrinėdami literatūrą ir ieškodami, kurie gamtiniai junginiai pasižymi gydančiu poveikiu. Tuomet mėginama mėgdžioti gamtą arba patobulinti jos sukurtas molekules. Pavyzdžiui, tokiais medicininės chemijos metodais modifikuojant neuromediatorių dopamino, serotonino ar acetilcholino molekules, buvo pagerintos jų vaistinės savybės, aktyvumas bei specifiškumas.
„Vienas iš kelių būtų surasti sintezės metodą tiems gamtiniams junginiams. Tai vadinama totaline sinteze. Tai viena iš krypčių, kuri yra perspektyvi. Taikiniai čia jau yra daugiau biochemikų pasirinkimas. Yra tam tikri fermentai, kurie atsakingi už vėžio vystymąsi. Kurie neaktyvūs sveikose ląstelėse, bet suaktyvėja, kai vyksta navikinis procesas. Tokie taikiniai parenkami ir daugiausia dėmesio skiriama jiems“, – teigia mokslininkė.
Kaip įvertinti, ar susintetintas junginys gali būti priešvėžiniu vaistu? Pradiniame etape žiūrima, kokiai junginio koncentracijai esant nustoja augti 50 proc. vėžinių ląstelių. Kuo veikliosios medžiagos reikia mažiau, tuo geriau.
„Junginys užpatentuojamas kaip vaistas ir pateka į klinikinių tyrimų stadiją. Pats vaistų kūrimo ir pateikimo į rinką kelias gana ilgas. Tuo užsiima didelės farmacijos kompanijos. Jeigu kokia mūsų junginių grupė bus įdomi farmacinei kompanijai, ji toliau ir perims“, – sako chemikė.
Vilniaus universiteto chemikai organikai glaudžiai bendradarbiauja su Ispanijos mokslininkais. Taip pat kai kuriuos tyrimus jie atlieka Olandijoje. Jų partneriai Lietuvoje – Biotechnologijos ir Biochemijos institutų mokslininkai. Projektas prasidėjo prieš dvejus metus. Dar po poros metų tikimasi sulaukti reikšmingų rezultatų.
„Planuojami rezultatai – cheminių reakcijų tyrimas, sintezės metodų sukūrimas, biologiškai aktyvių junginių paieška, jų modeliavimas ir struktūrų optimizavimas. O laukiami rezultatai yra tokie, kad bus rastos bent kelios priešvėžiniu aktyvumu pasižyminčios junginių klasės, bent dalies iš jų bus ištirtas veikimo mechanizmas“, – tikisi I. Čikotienė.
Ne visiems taikiniams įmanoma sukurti „kulkas“
Šiuo metu mokslininkai susintetino keturias priešvėžiniu aktyvumu pasižyminčias junginių klases. Tai dar nežinomos klasės. Be abejo, nepaisant naujausių metodų įsisavinimo, moksle labai daug kas priklauso nuo sėkmės. Kaip ir cheminė reakcija, užrašyta ant popieriaus, suplanuota, bet įvykusi kitaip. Štai kodėl tyrimai dažniausiai užtrunka, kol randamas optimalus kelias.
„Dabar atliekam sudėtingesnius eksperimentus, nes turime įrangą, kuri leidžia tą atlikti. Sąlygos pagerėjo, darbas nepasikeitė. Rutina lieka ta pati. Priklauso nuo žmonių, kiek jie kvalifikuoti“, – sako I. Čikotienė.
Ištisus dešimtmečius specialistai kūrė vaistus, nesirūpindami dėl jų veikimo mechanizmo. Svarbiausia buvo įveikti ligą. Taip gimė aspirinas, kurio veikimo mechanizmas iki šiol nėra labai aiškus. Pastaruoju metu vaistų dizaineriai kuria molekules, atakuojančias konkrečius ligą sukeliančius komponentus – pakitusią fermento molekulę arba vėžinės ląstelės receptorių. Tačiau suardydamas ar blokuodamas taikinį toks vaistas dažnai sukelia žalingą šalutinį poveikį. Be to, ne visiems tokiems taikiniams įmanoma sukurti „kulkas“.
Naujausias požiūris – tirti genetinius metabolizmo kelius (pathways), susietus su ligos procesu ir ieškoti būdų juos pakeisti. Juk joks genas nebuvo sukurtas ligai sukelti. Todėl mokslininkai siekia kurti naujus vaistus, grąžinsiančius sugedusius genus ar ląsteles į pradinę sveiką būseną. Užuot naikinus ląsteles, verčiau jas pataisyti.
Nepaisant šios ir kitų naujų strategijų, tradiciniai metodai dar bus naudojami ilgai.
„Manau, kad chemija dar ilgai liks svarbi. Įvairių susirgimų priežastys – kažkokių cheminių, biocheminių reakcijų sutrikimai organizme. Kad tą sutrikimą galėtume gydyti, irgi turime pasitelkti cheminius junginius“, – teigia mokslininkė.
